Nature最新文章公布寿命调控因子

　　

生物通报道：来自麻省大学医学院的研究人员发现了一种新型的寿命调控因子：DAF-16d/f，他们通过一系列涉及基因表达操纵的实验解析了DAF-16在调控这些不同生物过程中如何实现其特异性的。这项研究成果公布在Nature杂志上。

文章的通讯作者是麻省大学医学院的Heidi A. Tissenbaum研究员，这位研究人员一直以来都在从事寿命基因的研究，在2001年还在《Nature》上发表文章发现，秀丽线虫中的 Sir-2.1 基因作为 Sir-2 的同源基因，可以延长秀丽线虫的寿命。该效应需要DAF-16 作为下游调节因子起作用。

FOXO (single Forkhead Box O) 转录因子已成为细胞功能调控因子的一个主要汇聚点，包括“胰岛素/IGF1信号作用(IIS)通道”。IIS参与各种不同的生物过程，包括寿命的调控。在线虫中，FOXO转录因子DAF-16a在IIS通道中扮演一个主要角色。DAF-16a是两个同形物中的一个，调控线虫的寿命、应激反应和“多尔滞育”(dauer diapause)，但尚不清楚DAF-16在调控这些不同生物过程中是怎样实现其特异性的。

在这项研究中，研究人员识别处了一种新的DAF-16同形物，即DAF-16d/f，研究人员发现这种因子在寿命调控中也很重要。一系列涉及基因表达操纵的实验表明，各种不同DAF-16同形物之间的组合互动的作用是，在整个生物的背景下微调由IIS调控的过程。线虫似乎是利用来自一个基因的多种同形物来微调由IIS调控的过程的，这与哺乳动物中的情况形成对比——在哺乳动物中，四个不同的FOXO基因执行重叠的和截然不同的功能。

近期另外一组研究人员也发现了一种与长寿相关的基因似乎也与实验鼠记忆及学习能力密切相关。这一基因名为SIRT1，在此前的研究中，它编码的蛋白酶Sirtuin1已被证明可以通过限制热量消耗来延缓啮齿类动物的衰老进程。

研究人员利用转基因工程剔除了实验鼠的SIRT1基因。在与正常实验鼠对比时，研究人员发现，体内缺乏SIRT1基因的实验鼠大脑海马区对电流刺激反应很差，而海马区是大脑学习和长期记忆的关键区域，在阿尔茨海默氏症患者中，海马区是首先受损的大脑区域之一。研究人员还发现，转基因实验鼠神经元密度也有所下降，后者是衡量大脑活性的重要指标。此外，它们在记忆测试中，对新旧物体的区分也不及正常实验鼠。

（生物通：万纹）

原文摘要：

A new DAF-16 isoform regulates longevity

The insulin/IGF-1 signalling (IIS) pathway has diverse roles from metabolism to longevity1, 2, 3, 4, 5. In Caenorhabditis elegans, the single forkhead box O (FOXO) homologue, DAF-16, functions as the major target of the IIS pathway2, 3, 6, 7. One of two isoforms4, 5, 8, DAF-16a, is known to regulate longevity, stress response and dauer diapause8, 9, 10, 11. However, it remains unclear how DAF-16 achieves its specificity in regulating these various biological processes. Here we identify a new isoform, DAF-16d/f, as an important isoform regulating longevity. We show that DAF-16 isoforms functionally cooperate to modulate IIS-mediated processes through differential tissue enrichment, preferential modulation by upstream kinases, and regulating distinct and overlapping target genes. Promoter-swapping experiments show both the promoter and the coding region of DAF-16 are important for its function. Importantly, in mammals, four FOXO genes have overlapping and different functions6, 12, and in C. elegans, a single FOXO/DAF-16 uses distinct isoforms to fine-tune the IIS-mediated processes in the context of a whole organism.