曹雪涛院士连发两篇Nature Immunity文章

　　

生物通报道：05年当选中国工程院院士的曹雪涛院士主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文上百篇。近期其研究者接连在《Nature Immunity》发表两篇文章。

第二军医大学免疫学研究所的研究人员发现免疫细胞膜表面整合素CD11b能够通过一系列信号转导机制促进天然免疫分子的泛素化蛋白降解，从而负向调节天然免疫应答中免疫细胞产生炎症性细胞因子与干扰素，反馈抑制了免疫反应与炎症发生，避免病原体感染过程中免疫应答与炎症反应过度发生造成机体组织的损害，从而维持机体内环境稳定与健康。

这一研究成果公布在《Nature Immunity》杂志上，同期杂志为此论文配发了由哈佛大学教授Luster撰写的专题评论。评论认为该研究为人们深入认识机体如何适度控制病原体入侵之后所诱发的炎症反应的发生发展提出了新的机制，为天然免疫与炎症反应的负向调控机制深入研究打开了新的窗口，提出的靶向抑制整合素CD11b及其触发的信号通路将为防治自身免疫性疾病和炎症性疾病的药物设计提供新的思路。这是继两个月前该杂志发表曹雪涛等发现免疫细胞感知病原物入侵并启动免疫反应的新分子机制研究结果后，再次刊登该研究小组的论文。

病毒、细菌等致病性病原微生物一旦入侵机体，将迅速启动机体天然免疫应答反应并触发炎症性反应。令免疫学家感兴趣的是，机体免疫系统如何在有效启动天然免疫应答效应以清除病原微生物的同时，又通过何种分子机制避免炎症性反应的过度发生以减轻病原微生物入侵对机体组织的损害？

在这篇文章中，研究人员发现，整合素CD11b基因缺失小鼠一旦感染细菌，将产生大量的炎症性细胞因子与干扰素而易于死亡；进一步研究表明，病原体感染可以激活巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞表面的CD11b分子，然后CD11b分子向免疫细胞内触发了一系列信号转导，导致两个重要的天然免疫分子MyD88和TRIF的磷酸化，并促进了E3泛素化连接酶对这两种磷酸化免疫分子的蛋白降解，从而抑制了免疫细胞炎症性信号通路的发生并适度控制了炎症性细胞因子的产生，由此，整合素CD11b分子能通过介导不同信号转导通路的交叉调控而参与免疫应答与炎症发生的反馈抑制。该结果提示，整合素CD11b分子的异常可能与炎症性疾病的发生发展有关，进一步寻找选择性地激活整合素CD11b分子的药物将有可能利于炎症性自身免疫性疾病等的预防与治疗。

另外一篇文章中，研究人员首次发现了一种能够在免疫细胞内识别入侵的病原微生物DNA和RNA的蛋白分子，从而通过一种非经典的信号转导通路激活免疫细胞产生干扰素以迅速清除病原微生物。

免疫系统如何识别病毒入侵从而迅速产生干扰素、有效地触发天然抗病毒免疫防御功能进而清除病毒感染，是生命科学与医学研究中的重大科学问题。其中，寻找能够识别入侵细胞内病毒的分子并研究其作用机制更是前沿热点领域。

在最新的这篇文章中，研究人员首次发现了一种被称为Lrrfip1的蛋白分子，能够在免疫细胞内识别入侵的病原微生物DNA和RNA，进而通过一种非经典的信号转导通路激活免疫细胞产生干扰素以迅速清除病原微生物。Nature Immunology配发专题评论，认为该研究为人们深入认识免疫系统如何抗御病原微生物感染的机制和抗感染免疫药物的设计提出了新方向。

这种Lrrfip1能直接识别并结合病原微生物双链DNA和双链RNA，随后结合并活化一种信号分子，再通过结合I型干扰素产生的关键转录因子，促进乙酰化转移酶P300在干扰素启动子区聚集，形成一个干扰素基因表达增强三相复合体，从而促进干扰素产生。该研究发现了一条不同于经典模式的、由胞内核酸识别分子Lrrfip1及其下游信号分子组成的免疫识别病原微生物核酸及触发I型干扰素产生的新型分子途径，为抗感染药物的设计提供了新的靶点和思路。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Integrin CD11b negatively regulates TLR-triggered inflammatory responses by activating Syk and promoting degradation of MyD88 and TRIF via Cbl-b

Integrins are critical for the migration and function of leukocytes in inflammation. However, the interaction between integrin αM (CD11b), which has high expression in monocytes and macrophages, and Toll-like receptor (TLR)-triggered innate immunity remains unclear. Here we report that CD11b deficiency enhanced TLR-mediated responses in macrophages, rendering mice more susceptible to endotoxin shock and Escherichia coli–caused sepsis. CD11b was activated by TLR-triggered phosphatidylinositol 3-OH kinase (PI(3)K) and the effector RapL and fed back to inhibit TLR signaling by activating the tyrosine kinases Src and Syk. Syk interacted with and induced tyrosine phosphorylation of MyD88 and TRIF, which led to degradation of these adaptor molecules by the E3 ubiquitin ligase Cbl-b. Thus, TLR-triggered, active CD11b integrin engages in crosstalk with the MyD88 and TRIF pathways and subsequently inhibits TLR signaling in innate immune responses.

作者简介：

曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学