27岁在读博士最新Nature文章解析癌症突破

　　

生物通报道：来自京都大学病毒研究所，英属哥伦比亚大学等处的研究人员发现通过控制一种名为ESET的蛋白，就可将致癌干细胞歼灭而不影响正常细胞，这一被认为是根治癌症新突破的研究成果公布在Nature杂志上。

文章的通讯作者是来自京都大学的Yoichi Shinkai教授，和Matthew C. Lorincz助理教授，第一作者是京都大学的Toshiyuki Matsui，和英属哥伦比亚大学-的27岁的博士生梁子宇（Danny Leung），后者早年随家人移居加拿大，在当地完成中学课程后，先后考入英国伦敦大学学院 (UCL)和伦敦帝国学院(IC)学士及硕士毕业，一直钻研香港较冷门的基因研究，专注“表观基因学”。3年前他返回加拿大在英属哥伦比亚大学(UBC)攻读博士课程至今。

转位子是具有特定功能的基因片段，它可以自我复制并在基因序列中四处移动。一些转位子有调控基因表达的作用，可诱发基因突变。因此，生物体内存在抑制转位子的机制。通常，这种抑制是通过DNA甲基化来实现的。而在胚胎干细胞中，人们已经发现存在DNA甲基化以外的抑制机理，但详细情况一直未得到解释。

在这篇文章中，研究人员在利用实验鼠的胚胎干细胞进行实验时发现，如果阻止一种酶“ESET”发挥作用，那么转位子的一种、内源性逆转录病毒在细胞内就会变得异常活跃。与“ESET”正常发挥作用时相比，病毒数量增加到25倍。这说明，“ESET”是控制转位子活跃程度的一种“开关”。

在iPS细胞和基因载体等的研究中，控制特定基因发挥作用是一项非常重要的技术。研究人员表示，这项成果有望广泛应用于iPS细胞和基因载体的研究中。而且通过调控这种ESET蛋白，也许可将致癌干细胞歼灭而不影响正常细胞，是启发根治癌症的新突破。

目前治疗癌症的传统方法，是将肿瘤切除，然后做化疗、电疗等，但化疗和电疗除会将癌细胞杀死，就连一些正常的细胞也被杀死，而这项研究发现可针对致癌的干细胞，做到清除癌细胞但不影响正常细胞。

近期香港也将进行一项大规模的癌症研究：香港三所大学将联同全球12个国家参与全球首个大型癌症基因研究，锁定50种癌症，目标在10年内收集和拆解2万多个肿瘤样本的基因构造，制成大型肿瘤基因数据库，供全球癌症研究专家使用。

这项计划由科技大学组织的香港区团队，主攻脑癌转移基因研究，希望可将脑癌基因构造分类，按病人肿瘤基因对症下药。由12个国家组成的国际肿瘤基因组织联盟，就破解癌症基因展开为期10年的国际性大型研究，香港大学、中文大学及科大合共派出14名教授组成团队，动用政府及校内近2000万元资助，针对脑癌转移基因，在港收集500个样本进行研究。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Proviral silencing in embryonic stem cells requires the histone methyltransferase ESET

Toshiyuki Matsui1,2,5, Danny Leung3,5, Hiroki Miyashita1,2, Irina A. Maksakova3, Hitoshi Miyachi1, Hiroshi Kimura4, Makoto Tachibana1,2, Matthew C. Lorincz3 & Yoichi Shinkai1,2

Experimental Research Center for Infectious Diseases, Institute for Virus Research, and,
Graduate School of Biostudies, Kyoto University, 53 Shogoin, Kawara-cho, Sakyo-ku, Kyoto 606-8507, Japan
Department of Medical Genetics, Life Sciences Institute, The University of British Columbia, Vancouver, Endogenous retroviruses (ERVs), retrovirus-like elements with long terminal repeats, are widely dispersed in the euchromatic compartment in mammalian cells, comprising ~10% of the mouse genome1. These parasitic elements are responsible for >10% of spontaneous mutations2. Whereas DNA methylation has an important role in proviral silencing in somatic and germ-lineage cells3, 4, 5, an additional DNA-methylation-independent pathway also functions in embryonal carcinoma and embryonic stem (ES) cells to inhibit transcription of the exogenous gammaretrovirus murine leukaemia virus (MLV)6, 7, 8. Notably, a recent genome-wide study revealed that ERVs are also marked by histone H3 lysine 9 trimethylation (H3K9me3) and H4K20me3 in ES cells but not in mouse embryonic fibroblasts9. However, the role that these marks have in proviral silencing remains unexplored. Here we show that the H3K9 methyltransferase ESET (also called SETDB1 or KMT1E) and the Krüppel-associated box (KRAB)-associated protein 1 (KAP1, also called TRIM28)10, 11 are required for H3K9me3 and silencing of endogenous and introduced retroviruses specifically in mouse ES cells. Furthermore, whereas ESET enzymatic activity is crucial for HP1 binding and efficient proviral silencing, the H4K20 methyltransferases Suv420h1 and Suv420h2 are dispensable for silencing. Notably, in DNA methyltransferase triple knockout (Dnmt1 -/- Dnmt3a -/- Dnmt3b -/-) mouse ES cells, ESET and KAP1 binding and ESET-mediated H3K9me3 are maintained and ERVs are minimally derepressed. We propose that a DNA-methylation-independent pathway involving KAP1 and ESET/ESET-mediated H3K9me3 is required for proviral silencing during the period early in embryogenesis when DNA methylation is dynamically reprogrammed.