中科院两研究组合作 获首发性研究突破

来自中科院广州生物医药与健康研究院的蒋晟研究员和中科院动物研究所的周光飚研究员关于组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究取得新进展，相关成果文章Total Synthesis and Biological Evaluation of Largazole and Derivatives with Promising Selectivity for Cancers Cells发表在Organic Letters上。

　　

中科院广州生物医药与健康研究院蒋晟研究组和中科院动物研究所周光飚研究组关于组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究取得新进展，相关成果文章Total Synthesis and Biological Evaluation of Largazole and Derivatives with Promising Selectivity for Cancers Cells发表在Organic Letters上。

组蛋白去乙酰化酶在基因表达和染色体形成等方面起着重要的调节作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够引起肿瘤细胞生长停滞、诱导肿瘤细胞分化和凋亡。蒋晟研究员和周光飚研究员发明了新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。该文章的共同第一作者是他们的研究助理曾鑫和胡政。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(iHDAC) 作为一类具有研发潜力的抗癌新药,有以下优势: (1) 可影响相应基因的功能，引起肿瘤细胞的生长停滞、诱导肿瘤细胞的分化和凋亡；(2) 具有广谱特点,对多种肿瘤细胞都具有明显效果; (3) 可抑制肿瘤组织的血管形成过程,从而抑制肿瘤细胞转移; (4) 通过对组蛋白去乙酰化酶的抑制,可对肿瘤细胞的发生起到预防作用,也为肿瘤高危人群的化学预防提供了可能。该文章报道了天然产物Largazole及其类似物的全合成。他们成功的构建了天然环肽Largazole与组蛋白去乙酰化I型酶的结合模型，以计算机辅助药物设计的方法成功设计合成了一系列全新的环肽。其中化合物7有效抑制HT-29肿瘤细胞的生长（GI50=50 nM），并且在100μM 时对正常细胞无任何毒性。

这一研究发现了一批具有细胞水平抑制肿瘤生长活性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为抗肿瘤候选药物提供了富有前景的药效团模式和先导化合物。

原文摘要：

Organic Letters 12, 1368, Feb 25, 2010. Published Online First February 25, 2010;
DOI: 10.1021/ol100308a
Total Synthesis and Biological Evaluation of Largazole and Derivatives with Promising Selectivity for Cancers Cells
Xin Zeng1, Biaolin Yin1,3, Zheng Hu1,2, Chenzhong Liao4, Jinglei Liu5, Shang Li1, Zheng Li6, Marc C. Nicklaus4, Guangbiao Zhou2,5*, and Sheng Jiang1*
Authors' Affiliations: 1Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, CAS, Guangzhou 510663, P. R. China, 2Laboratory of Molecular Carcinogenesis and Targeted Therapy for Cancer, State Key Laboratory of Biomembrane and Membrane Biotechnology, Institute of Zoology, CAS, Beijing, 100101, P. R. China, 3South China University of Technology, Guangzhou 510640, P.R. China, 4National Cancer Institute, NIH, Frederick, Maryland 21702, 5University of Science and Technology of China, Hefei, 230027, P. R. China, and 6The Methodist Hospital Research Institute, Houston, Texas 77030
Corresponding Authors: Sheng Jiang, 1Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, CAS, Guangzhou 510663, P. R. China, Phone: [phone]; Fax: [phone];
Guangbiao Zhou, 2Laboratory of Molecular Carcinogenesis and Targeted Therapy for Cancer, State Key Laboratory of Biomembrane and Membrane Biotechnology, Institute of Zoology, CAS, Beijing, 100101, P. R. China

The efficient total synthesis of the natural substance largazole is described. Using this strategy, a small library of largazole analogs was developed. Structure−activity relationship studies suggested that the geometry of the alkene in the side chain is critical. While the largazole’s analogues with trans-alkene are potent for the antiproliferative effect, those with cis-alkene are completely inactive. Most importantly, replacement of valine with tyrosine in largazole increased selectivity toward human cancer cells over human normal cells more than 100-fold.
Organic Letters; 12(6); 1368–1371
Key Words: antitumor agent, metathesis, natural product, total synthesis structure–activity relationship,

作者简介：

蒋晟博士
中科院广州生物医药与健康研究院研究员，博士生导师。曾在美国国家健康研究院（NIH）癌症研究所（NCI）从事博士后研究工作。2007年11月回国到中科院广州生物医药与健康研究院任药物化学研究员。蒋晟博士长期从事新药开发工作，具有较强的药物设计能力。蒋晟博士作为主要研究人员进行了多肽类Grb2 抑制剂，SFTI-1（Sunflower Derived Trysin Inhibitor）衍生物以及以单克隆抗体为载体的靶向药物等的设计和合成。此外，蒋晟博士曾作为主要合作者之一参与美国密西根大学王少蒙教授主持的Bcl-2家族蛋白广谱抑制剂类抗肿瘤药物AT-101、Spirooxindole类p53-MDM2相互作用阻断剂、异黄酮类Bcl-2家族蛋白抑制剂以及蛋白IAP小分子抑制剂等新型抗肿瘤药的开发。回国后，已在研究院的支持下组建了一流的有机合成和药物化学实验室，培养和汇聚了一支从事药物化学研究的科研队伍。此外，蒋晟博士作为主要作者已发表SCI论文24篇，申请药物研发方面专利1项。近年，主持了包括国家自然科学基金、国家新药创制重大专项、国家973项目子课题、以及中科院重要方向性项目等多个科研项目。

周光飚博士
研究员，博士生导师，曾从医4年。现任中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室肿瘤分子机理与靶向疗法研究组组长，中国科学技术大学兼职博导，中国科学院青年联合会委员，美国血液学会、美国生物化学与分子生物学会会员，Frontiers of Medicine in China杂志执行副主编，Cancer Research、Leukemia、FEBS Journal、Cancer Letter、Leukemia Research、Biologics: Targets and Therapy、《生物工程学报》、《癌症》等杂志特约审稿人。

致力于剖析肿瘤的发病机制并研究肿瘤的分子靶向疗法。首次发现中药提取物冬凌草甲素可降解AML1-ETO融合蛋白，在体外、体内均可产生显著的抗白血病作用而不引起明显的毒副作用，结果发表在美国血液学（Blood）杂志上，受到路透社等国内外媒体关注；第一次利用生物化学的方法，系统地阐明了抗白血病中药复方君、臣、佐、使联合应用产生高效低毒作用的分子机理，论文发表在美国科学院院刊（PNAS）上，得到Nature China的高度评价，Nature主办的《SciBX: 科学与商业信息交换（Science-Business eXchange》、美国Science杂志、国内光明日报等30多家媒体也进行了报道；发现受体酪氨酸激酶分子C-KIT在M2型急性髓性白血病病人经常发生突变或表达增高，C-KIT突变的发生与t(8;21)密切相关,AML1-ETO可上调C-KIT，抑制C-KIT功能可作为白血病治疗的新策略；发现CIP2A在肺癌组织高表达，而在癌旁组织无表达或表达很低，发现小分子化合物LTZ010可降解CIP2A等重要癌蛋白，并具有较强的抗肿瘤作用；发现蛋白酶体抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂联合应用可产生协同作用，可活化磷酸酶PP2A而进一步抑制BCR-ABL的酪氨酸激酶活性，增强其抗白血病作用而显著减轻其心脏毒性，因而具有临床应用价值。迄今在PNAS、Blood、Science、Cell Death and Differentiation、PLoS Medicine、PLoS One、Organic Letter等杂志上发表论文30余篇。承担了国家自然科学基金、中科院知识创新工程重要方向项目、863项目、973、重大新药创制专项、广东省自然科学基金重点项目、广东省科技计划、广东省中医药局科研基金、教育部博士点基金等多项课题的研究。目前的主要研究方向包括肺癌与肺发育的分子机理、肿瘤干细胞、白血病分子机理与靶向疗法、及中药抗肿瘤分子机制研究。