973项目最新文章揭示离子通道新机理

　　

生物通报道：来自中国科学院神经科学研究所，神经科学重点实验室的研究人员发现了离子通道TRPC1对于血管生成（angiogenesis）的重要作用。这一研究首次利用活体模型揭示了TRPC1对于血管生成的重要作用，同时也暗示TRPC1可能可以用作治疗病理性血管生成的药物靶点。这一研究成果公布在《Circulation Research》杂志上。

领导这一研究的是中国科学院神经科学研究所感觉整合和行为研究组组长杜久林研究员，其早年毕业于中国科学技术大学，之后曾在东京大学，和美国加州大学伯克利分校分子与细胞生物学系进行研究工作。主要研究方向是多信道感觉整合与行为的神经机制，以及神经活动对血液循环系统的调节机制。

这项研究得到了科技部973项目、重要科学研究计划（2006CB806605，2006CB943802）和上海市科委重大项目、浦江计划（06dj14010，07pj14107）基金的支持。

TRPC通道是钙离子的非选择性正离子渗透通路，这些通道在神经发育过程中十分重要，包括干细胞增殖、小脑颗粒细胞的存活、神经元形态发生和突触的发生。

人体在发育过程和许多疾病状态下都伴随着大量的血管生成，因此了解血管生成的分子机理具有非常重要的生理和病理意义。在这篇文章中，研究人员利用斑马鱼作为血管生成的活体研究模型，发现下调离子通道TRPC1可以显著的影响顶端血管内皮细胞的迁移、增殖和丝状伪足的伸展，从而导致血管生成的缺陷。

研究人员进一步的研究还发现TRPC1对于过表达血管内皮生长因子（VEGF）所导致的异常血管生成和胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化的升高是必需的，表明TRPC1是通过介导VEGF的作用来影响血管生长的。这一研究首次利用活体模型揭示了TRPC1对于血管生成的重要作用，同时也暗示TRPC1可能可以用作治疗病理性血管生成的药物靶点。

另外我国科学家在TRPC通道研究方面还在大脑发育中的功能获得了新成果，研究人员应用生长锥转向分析法，在大量分子生物学实验的基础上，首次观察到神经纤维外的导向因子“脑原性神经营养因子”（BDNF）通过打开“瞬间受体电位通道”（TRPC），导致生长锥内的钙离子浓度增加。钙是促使神经元生长必需的重要物质，这样一个过程引导了神经纤维朝“脑原性神经营养因子”（BDNF）浓度高的一侧生长，从而影响到神经纤维的生长方向。这项工作阐明了“脑原性神经营养因子”（BDNF）激发钙离子内流信号转导的一个重要环节，揭示了“瞬间受体电位通道”（TRPC）的新功能。

（生物通：万纹）

原文摘要：

TRPC1 Is Essential for In Vivo Angiogenesis in Zebrafish

Rationale: Wiring vascular and neural networks are known to share common molecular signaling pathways. Activation of transient receptor potential type C channels (TRPCs) has recently been shown to underlie chemotropic guidance of neural axons. It is thus of interest to examine whether TRPCs are also involved in vascular development.

Objective: To determine the role of TRPC1 in angiogenesis in vivo during zebrafish development.

Methods and Results: Knockdown of zebrafish trpc1 by antisense morpholino oligonucleotides severely disrupted angiogenic sprouting of intersegmental vessels (ISVs) in zebrafish larvae. This angiogenic defect was prevented by overexpression of a morpholino oligonucleotide–resistant form of zebrafish trpc1 mRNA. Cell transplantation analysis showed that this requirement of Trpc1 for ISV growth was endothelial cell–autonomous. In vivo, time-lapse imaging further revealed that the angiogenic defect was attributable to impairment of filopodia extension, migration, and proliferation of ISV tip cells. Furthermore, Trpc1 acted synergistically with vascular endothelial growth factor A (Vegf-a) in controlling ISV growth, and appeared to be downstream to Vegf-a in controlling angiogenesis, as evidence by the findings that Trpc1 was required for Vegf-a–induced ectopic angiogenesis of subintestinal veins and phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase.

Conclusions: These results provide the first in vivo evidence that TRPC1 is essential for angiogenesis, reminiscent of the role of TRPCs in axon guidance. It implicates that TRPC1 may represent a potential target for treating pathological angiogenesis.
 

作者简介：

杜久林
发表于 2006-11-23 23:25:47
　　1988.9-1993.7 中国科学技术大学, 获学士学位；
　　1993.9-1998.12 中国科学院上海生理研究所，获博士学位；
　　1998.12-2000.6 中国科学院上海生理研究所，助理研究员；
　　2000.7-2001.6 东京大学，访问学者；
　　2001.7-2002.6 复旦大学，副教授；
　　2002.7-2005.12 美国加州大学伯克利分校分子与细胞生物学系，博士后。
　　2006.1-- 中国科学院神经科学研究所感觉整合和行为研究组组长、研究员、博士生导师。

主要研究方向：多信道感觉整合与行为的神经机制，以及神经活动对血液循环系统的调节机制

研究方向

脑如何形成复杂而有序的突触连接，将感觉信息整合从而产生运动指令是神经科学研究的关键问题之一。由于具有体外受精、体外发育、胚胎透明等优点，斑马鱼及非洲爪蟾蝌蚪是在体研究脑发育及脑功能的理想模式动物。运用遗传操作、在体膜片钳记录、在体成像以及行为学等方法，我们将研究：1）视觉系统的发育；2）多信道感觉整合与行为；3）神经活动对血管系统的调节。

视觉系统的发育
　　神经前体细胞如何发育成熟是发育神经生物学中的研究热点之一。目前的研究表明神经元早期发育主要取决于遗传因素，但环境因素在发育晚期发挥的作用以及其信号传导机制尚待研究。视网膜结构简单有序，是研究神经发育的理想模型。我们将采用在体记录及成像技术，研究外在因素（包括视觉经验、GABA 能输入、神经元自发电活动、胶质细胞活动以及一些逆向传递因子等）在神经节细胞形态和功能发育中的作用及其机制。同时，我们还研究视网膜杆状突触传递的可塑性。

多信道感觉整合与行为
　　动物能够动态地整合多种感觉信号，快速地对外界环境变化作出适应性的反应，这是动物生存的基础，但其神经机制还不清楚。斑马鱼的顶盖神经元接受并整合多种感觉输入，产生运动前指令，并将其依次传递给后脑神经元（如：Mauthner 细胞）和脊髓运动神经元，从而导致动物运动。我们利用在体记录及成像方法，记录神经回路上各级神经元的活动，研究多信道感觉整合以及行为的机制，并结合行为学方法探讨感觉整合及其可塑性在学习与记忆中的作用。

血管系统的神经调节
　　脑代谢与脑血流之间的动态平衡是大脑行使正常功能的前提条件。神经元、胶质细胞和血管细胞组成神经血管功能单元，以保证处于活动状态下的脑区能够获取充足的血液。然而目前对于神经活动如何局部或整体地调节脑微循环还知之甚少。利用斑马鱼顶盖区的血管易于在体观察的优点，结合神经元和胶质细胞活动的在体记录/成像技术，我们将研究感觉信号和神经活动如何调节血管系统的发育及功能。此外，我们还将研究在生理和病理状态下（例如：神经退行性疾病），神经活动对血脑屏障功能的调节。