复旦大学重点实验室最新成果 解答研究难题

　　

生物通报道：来自复旦大学医学神经生物学国家重点实验室，日本大阪生命科学研究院（Osaka Bioscience Institute）的研究人员发现大脑内多巴胺D2受体是调控觉醒行为的重要受体，这对于了解睡眠，以及分析和治疗“第一晚效应”的失眠现象具有重要意义，这一研究成果公布在美国《Journal of Neuroscience》杂志上。

领导这一研究的是复旦大学上海医学院医学神经生物学教授黄志力博士，研究方向是睡眠与失眠的分子机制与开发生理性睡眠调节物质。主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金面上项目等研究课题。在日工作期间，曾主持或参与日本文部省基盘研究基金、日本脑研究创新与重大计划等 10 项科研项目。

医学上把一些人换床后无法入睡的现象称为“第一晚效应”，即“换床失眠症” 。资料显示，随着工业化进程的加快，社会竞争、工作压力、不良夜生活习惯及人口老龄化等原因，全球三分之一的人存在睡眠问题，其中不少人因经常出差不能在习惯的床上睡眠或入睡前情绪改变、精神亢奋或紧张而难以入眠，深陷“第一晚效应”的痛苦之中不能自拔，严重影响到次日工作效率和身体健康。

之前的研究表明，多巴胺系统调控运动、情感、奖赏、认知等生理过程与药物成瘾关系密切。但人们对”多巴胺“在睡眠觉醒中的作用及机制认识非常有限。在这篇文章中，研究人员运用高度自动化睡眠觉醒解析系统，记录一种已经基因剔除了“多巴胺D2受体”小鼠的睡眠过程，并结合药理学等手段，从基因到行为解析了多巴胺D2受体在睡眠觉醒调控中的作用。

研究人员发现与正常小鼠（野生型小鼠）相比，剔除了“多巴胺D2受体”的小鼠，活动期维持觉醒困难，睡眠量增加。为模拟人在新环境下（如出差住宿等）出现“换床后”失眠现象，即“第一晚效应”，研究人员更换动物居住环境，考察小鼠在新环境中的睡眠行为。结果显示：多巴胺D2受体正常的小鼠面对新环境刺激，极为不习惯，入睡困难，而剔除了“多巴胺D2受体”的小鼠，则“高枕无忧”，迅速入睡。

这一研究成果揭示大脑内蛋白质多巴胺D2受体是调控觉醒行为的重要受体，丰富和发展了医学界有关睡眠、觉醒调节理论系统，为临床治疗人群中普遍存在的“换床入睡难”的“第一晚效应”顽症，提供了新思路和新方法。

近期南京大学也获得研究生物钟方面的成果，研究人员在小鼠基因里已发现了决定其生物钟周期长短的调控位点“PER2S662”。通过这个点，能建立出可调控生物钟周期的小鼠模型。研究表明，人类甚至可以通过改变氨基酸来调控小鼠生物节律的长短。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Essential Role of Dopamine D2 Receptor in the Maintenance of Wakefulness, But Not in Homeostatic Regulation of Sleep, in Mice

Dopamine (DA) and its D2 receptor (R) are involved in cognition, reward processing, and drug addiction. However, their roles in sleep–wake regulation remain unclear. Herein we investigated the role of D2R in sleep–wake regulation by using D2R knock-out (KO) mice and pharmacological manipulation. Compared with WT mice, D2R KO mice exhibited a significant decrease in wakefulness, with a concomitant increase in non-rapid eye movement (non-REM, NREM) and REM sleep and a drastic decrease in the low-frequency (0.75–2 Hz) electroencephalogram delta power of NREM sleep, especially during the first 4 h after lights off. The KO mice had decreased mean episode duration and increased episode numbers of wake and NREM sleep, many stage transitions between wakefulness and NREM sleep during the dark period, suggesting the instability of the wake stage in these D2R KO mice. When the KO mice were subjected to a cage change or an intraperitoneal saline injection, the latency to sleep in the KO mice decreased to half of the level for WT mice. The D2R antagonist raclopride mimicked these effects in WT mice. When GBR12909, a dopamine transport inhibitor, was administered intraperitoneally, it induced wakefulness in WT mice in a dose-dependent manner, but its arousal effect was attenuated to one-third in the D2R KO mice. However, these 2 genotypes showed an identical response in terms of sleep rebound after 2, 4, and 6 h of sleep deprivation. These results indicate that D2R plays an essential role in the maintenance of wakefulness, but not in homeostatic regulation of NREM sleep.

作者简介：

黄志力，博士，复旦大学上海医学院医学神经生物学教授，药理学系主任，中国睡眠研究会副理事长，日本睡眠学会评议员。

　　1992、1997 年先后二次获笹川医学奖学金赴日本留学，1999 年获医学博士学位后任日本文部省学术振兴会特别研究员，大阪生命科学研究所研究员、研究副部长。2005 年任职复旦大学。

研究方向：
　　睡眠与失眠的分子机制与开发生理性睡眠调节物质。主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金面上项目等研究课题。在日工作期间，曾主持或参与日本文部省基盘研究基金、日本脑研究创新与重大计划等 10 项科研项目。

主要学术贡献：
（1）发现生理状态下，脑内组胺和H1受体调控慢波睡眠向觉醒的时相转换，参与觉醒维持的重要作用。
（2）发现调节组胺能神经活性的内源性物质，提出下丘脑睡眠觉醒调节的跷跷板模型。
（3）纠正睡眠界长期认为咖啡因觉醒作用由 A1 受体介导的观点，确立 A2A 受体是关键受体。

　　用英、日、中三种文字发表文章 80 篇, 其中 30 多篇为 SCI 论文，多数发表在国际著名期刊如《自然－神经科学》、《美国科学院院刊》等，被 SCI 杂志引用 500 多次。应邀在世界著名杂志发表综述；应邀为 PNAS, J Neurosci 等 20 多种国际杂志审稿。获日本睡眠学会优秀研究奖。