学科带头人连发PLoS，Cancer Cell文章

　　

生物通报道：早年毕业于新疆大学生物系的张济教授2003年回国，曾在美国国家健康院（NIH）人类基因组学研究所（NHGRI）任高资助研并担任课题组长的他现任担任上海交通大学医学院附属瑞金医院医学基因组学国家重点实验室副主任。荣获国家自然科学基金“杰出青年”、中国科学院“****”、上海市“优秀学科带头人”等人才计划。近期其研究组获得了多项成果，接连发表了PLoS，Cancer Cell文章。

在发表于《PLoS One》的文章中，研究人员分析了白血病细胞在进行芬维A胺（Fenretinide）治疗过程中的氧化信号，发现了在应答这些氧化信号的时候，细胞转录组变化的系统情况。

药物介入癌细胞氧化还原平衡常常导致氧化压力介导的细胞凋亡，这对于癌症靶标治疗具有重要的意义，但是目前有关氧化信号在下游调控中的传递机制了解得很少。

在这篇文章中，研究人员报道了白血病细胞应答氧化信号过程中细胞转录组变化的一系列情况，这为了解癌细胞中氧化压力介导的细胞凋亡指明了方向，而且也许能发展成进一步的治疗方案，除此之外，这对于深入研究细胞凋亡的机制也具有重要的意义。

另外一篇文章中，研究人员以急性早幼粒细胞白血病为研究对象，整合了生命科学领域内的多种高通量前沿技术，从全基因组水平揭示了异常转录因子阻碍造血分化、形成血液恶性肿瘤的机制，发现癌蛋白PML/RARα选择性抑制造血特异性转录因子PU.1及其靶基因，这一研究结果对于推动白血病以及其它恶性肿瘤的研究都具有实质性的意义。

急性早幼粒性白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）被认为是最凶险的一种白血病，病人骨髓里积累大量的不成熟的早幼粒细胞，且具有严重的出血症状。该病的遗传学病因已经研究得比较清楚，主要是两条染色体易位，即染色体臂断裂后互相交换，在结合点就出现一个新的融合基因PML/RARα，它编码一个融合蛋白，最终导致细胞癌变。本文利用高通量基因组研究手段揭示了癌蛋白PML/RARα发挥作用的机制。

研究人员首先利用ChIP-chip技术筛选得到与癌蛋白PML/RARα特异结合的启动子序列（共2979个）。然后用生物信息学方法对这2979个结合序列进行保守性分析，发现大部分的结合序列均含有转录因子结合位点PU.1和RAREh（即PU.1-RAREh）。随后的作用机制研究表明，在启动子中含有PU.1-RAREh的基因，如果其启动子与转录因子PU.1结合，那么其转录就会被激活；而如果与癌蛋白PML/RARα结合，那么转录就会被抑制；最后如果加入全反式维甲酸（ATRA），那些基因的转录又会被激活。

PU.1是一种对造血功能的正常维持非常重要的转录因子，它的失活会导致白血病的发生。在本文中，作者发现癌蛋白PML/RARα发挥作用的机制正是与转录因子PU.1结合，从而导致下游基因转录的变化。

以前的研究早已知晓癌蛋白PML/RARα是APL的病因，而全反式维甲酸（ATRA）对于APL有治疗效果正是因为ATRA能修饰和代谢癌蛋白PML-RARα。但是癌蛋白PML-RARα的作用机制一直没有研究透彻。本文利用高通量的基因组研究方法揭示了癌蛋白PML-RARα的作用机制，对于白血病的治疗研究有重大意义。

技术路线：





原文摘要：

Converting redox signaling to apoptotic activities by stress-responsive regulators HSF1 and NRF2 in fenretinide treated cancer cells

BACKGROUND: Pharmacological intervention of redox balance in cancer cells often results in oxidative stress-mediated apoptosis, attracting much attention for the development of a new generation of targeted therapy in cancer. However, little is known about mechanisms underlying the conversion from oxidative signaling to downstream activities leading cells to death. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We here report a systematic detection of transcriptome changes in response to oxidative signals generated in leukemia cells upon fenretinide treatment, implicating the occurrence of numerous stress-responsive events during the fenretinide induced apoptosis, such as redox response, endoplasmic reticulum stress/unfolded protein response, translational repression and proteasome activation. Moreover, the configuration of these relevant events is primarily orchestrated by stress responsive transcription factors, as typically highlighted by NF-E2-related factor-2 (NRF2) and heat shock factor 1 (HSF1). Several lines of evidence suggest that the coordinated regulation of these transcription factors and thus their downstream genes are involved in converting oxidative signaling into downstream stress-responsive events regulating pro-apoptotic and apoptotic activities at the temporal and spatial levels, typifying oxidative stress-mediated programmed death rather than survival in cancer cells. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: This study provides a roadmap for understanding oxidative stress-mediated apoptosis in cancer cells, which may be further developed into more sophisticated therapeutic protocols, as implicated by synergistic induction of cell apoptosis using proteasome inhibitors with fenretinide.



作者简介：

张济，男，1958年出生，博士，研究员，博士生导师。中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所应用基因组学研究组组长，海外青年学者合作研究基金获得者。1982年在新疆大学生物系获学士学位。1991年获比利时鲁汶大学医学院医学科学博士学位。1993年在美国密西根大学人类遗传系从事肿瘤基因组学的博士后研究。1999年在美国国家健康院（NIH）人类基因组学研究所（NHGRI）任高资助研并担任课题组长。2003年任美国内布拉斯加州立大学医学院助理教授，功能基因组学研究室主任。2003年后，担任上海交通大学医学院附属瑞金医院医学基因组学国家重点实验室副主任。荣获国家自然科学基金“杰出青年”、中国科学院“****”、上海市“优秀学科带头人”等人才计划。

长期从事人类基因组学、肿瘤遗传学和生物信息学等多个相关领域的研究，在系统性研究肿瘤的发病及有效治疗的机制、肿瘤标识分子的识别以及功能基因组学等方面具有明显的优势，做出了一系列具有影响力度的工作和成绩。尤其是在整合各种组学数据、挖掘相关生物学意义方面建立了一整套独具特色的前沿性方法和手段，率先开发了CPP-SOM人工智能算法并获得了美国专利。承担了国家科技部的“973”计划和“863”计划、欧共体第七框架项目、国家自然基金重大项目、上海市科委重大项目等多项课题。

先后在 Blood、PNAS、Cancer Research、Oncogene等主流性杂志发表文章30余篇，引证率达2200余次。荣获2007年上海市科技进步一等奖、2007年教育部科技进步一等奖、2006年中华医学科技二等奖、2005年上海医学科技二等奖等奖励。