陈竺研究组2月连发PNAS，Cell子刊文章

　　

生物通报道：早年毕业于上海第二医科大学的陈竺教授现任国家卫生部部长，上海血液学研究所所长，国家“973”计划首席科学家，国家“863”计划生物与现代农业技术领域专家咨询委员会主任等，其主要的研究方向包括人类白血病的研究，人类基因组研究等，2010年2月其研究小组与其它研究小组合作，接连发表了PNAS，Cancer Cell的文章。

在第一篇文章中，研究人员以急性早幼粒细胞白血病（又称APL）为研究对象，整合了生命科学领域内的多种高通量前沿技术（包括ChIP-on-Chip、表达谱芯片等技术，其中部分生物芯片相关工作由生物芯片上海国家工程研究中心承担），从全基因组水平揭示了异常转录因子阻碍造血分化、形成血液恶性肿瘤的机制，发现癌蛋白PML/RARα选择性抑制造血特异性转录因子PU.1及其靶基因，这一研究结果对于推动白血病以及其它恶性肿瘤的研究都具有实质性的意义。

急性早幼粒性白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）被认为是最凶险的一种白血病，病人骨髓里积累大量的不成熟的早幼粒细胞，且具有严重的出血症状。该病的遗传学病因已经研究得比较清楚，主要是两条染色体易位，即染色体臂断裂后互相交换，在结合点就出现一个新的融合基因PML/RARα，它编码一个融合蛋白，最终导致细胞癌变。本文利用高通量基因组研究手段揭示了癌蛋白PML/RARα发挥作用的机制。

研究人员首先利用ChIP-chip技术筛选得到与癌蛋白PML/RARα特异结合的启动子序列（共2979个）。然后用生物信息学方法对这2979个结合序列进行保守性分析，发现大部分的结合序列均含有转录因子结合位点PU.1和RAREh（即PU.1-RAREh）。随后的作用机制研究表明，在启动子中含有PU.1-RAREh的基因，如果其启动子与转录因子PU.1结合，那么其转录就会被激活；而如果与癌蛋白PML/RARα结合，那么转录就会被抑制；最后如果加入全反式维甲酸（ATRA），那些基因的转录又会被激活。

PU.1是一种对造血功能的正常维持非常重要的转录因子，它的失活会导致白血病的发生。在本文中，作者发现癌蛋白PML/RARα发挥作用的机制正是与转录因子PU.1结合，从而导致下游基因转录的变化。

以前的研究早已知晓癌蛋白PML/RARα是APL的病因，而全反式维甲酸（ATRA）对于APL有治疗效果正是因为ATRA能修饰和代谢癌蛋白PML-RARα。但是癌蛋白PML-RARα的作用机制一直没有研究透彻。本文利用高通量的基因组研究方法揭示了癌蛋白PML-RARα的作用机制，对于白血病的治疗研究有重大意义。

第二篇文章中，研究人员发现一个潜在的组蛋白甲基转移酶Setdb2通过抑制Fgf8信号通路负性调控斑马鱼胚胎背侧组织者发育和器官左-右轴的建立。这一研究成果公布在PNAS杂志上。

脊椎动物外部形态对称，但内部器官呈不对称定位(如人类心脏位于左侧，肝脏位于右侧)。长期以来，胚胎发育早期左-右不对称轴建立的遗传学机制一直是科学家困惑的问题。最新研究表明中线(midline)和Kupffer´s 囊泡中纤毛的正常发育和功能在调节左-右不对称轴建立中起重要作用，但是否更早期的胚胎发育事件和表观遗传学机制参与这些过程一直未得到清楚的阐明。背侧组织者(dorsal organizer)在早期胚胎发育的“体计划”(body plan)中决定前-后轴和背-腹轴的建立，由于背侧组织者的形成先于中线和Kupffer´s 囊泡的发育，因而传统观点认为前-后轴和背-腹轴的形成早于左-右轴的建立。

健康所刘廷析研究组和陈竺研究组与瑞金医院开展合作，徐鹏飞博士等研究人员发现一个含有SET结构域的蛋白Setdb2选择性修饰组蛋白H3第9位赖氨酸(H3K9)的三甲基化：当其功能缺陷时，斑马鱼胚胎整体的H3K9三甲基化水平降低，并特异性引起胚胎背侧组织者的过度扩展，胚胎中线图式紊乱和Kupffer´s 囊泡中纤毛数量显著减少，最终引起胚胎内部器官的左-右定位随机化(不对称破缺)。这一过程是由于Setdb2对下游Fgf8信号通路的负性调控所致：在Setdb2缺陷的胚胎Fgf8的转录水平显著上调，抑制Fgf8信号能够完全矫正由于Setdb2缺陷所引起的不对称破缺。该研究首次提示组蛋白甲基化介导的表观遗传学机制在背侧组织者和左右不对称轴建立中起重要作用。

原文摘要：

Cancer Cell. 2010 Feb 17;17(2):186-197.
PML/RARalpha Targets Promoter Regions Containing PU.1 Consensus and RARE Half Sites in Acute Promyelocytic Leukemia.

Wang K, Wang P, Shi J, Zhu X, He M, Jia X, Yang X, Qiu F, Jin W, Qian M, Fang H, Mi J, Yang X, Xiao H, Minden M, Du Y, Chen Z, Zhang J.