中科院PI连发两篇文章 解析新作用机制

　　

生物通报道：来自中国科学院上海生命科学研究院健康研究所的研究人员获得了脂代谢的调节影响神经再生修复和神经机体免疫功能的新发现，以及中药“甘草’对肝炎的治疗机制的新发现。这两项研究成果分别发表在JBC和Glia杂志上。

领导这一研究的是健康研究所张雁云教授，其早年毕业于苏州医学院，曾在日本东京大学医学部进修学习，目前任中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所研究员，研究组长。

脂代谢调节的紊乱会导致多种疾病的发生，但是其对神经再生修复和神经免疫功能的影响目前还尚不清楚。内固醇受体辅激活因子(SRC-3)是机体脂代谢调节中重要转录因子，研究人员发现，SRC3基因敲除小鼠较野生型小鼠瘦小，且其脂代谢水平较高。

研究人员利用SRC-3基因敲除小鼠构建实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型，发现基因敲除小鼠表现出对EAE诱导的耐受。其原因是SRC3基因敲除促进了炎症条件下中枢神经系统(CNS)中小胶质细胞处于一种非经典的激活状态，这些非经典激活的小胶质细胞通过上调抗炎症细胞因子IL-10的表达来对抗EAE诱导引起的CNS炎症，并促进了CNS少突胶质细胞诱导的髓鞘再生。

进一步分析相关的机制，发现这种非经典激活的小胶质细胞是由于SRC3基因敲除诱导了炎症条件下CNS中PPAR-β的升高引起的，也调节了神经干细胞的活化、增殖和分化。在此研究中，首次揭示了CNS小胶质细胞的非经典激活形式及抗炎症效应及其相关分子机制，也发现了调节影响神经干细胞活化、增殖分化及再生修复病理损伤的重要代谢分子信号途径，为神经干细胞再生修复损伤提供了新的思路。

另外一篇文章中，研究人员发现，18β甘草次酸通过抑制趋化因子巨噬细胞炎症蛋白-1a（MIP-1a）而缓解了爆发性肝炎及急性肝衰竭的发生。在研究应用的Propionibacterium acnes诱导的急性肝炎疾病模型中，18β甘草次酸抑制了MIP-1a的表达，减少了由此引起的外周血CD11c+B220-树突状细胞的前体细胞的募集及其向肝脏的迁移，进而降低了对肝脏浸润的CD4+ T细胞的激活和增殖，并导致炎症性细胞因子如IFN-g和TNF-a等产生的减少，达到了减轻肝脏炎症损伤的效应。

深入的机制探讨研究发现，18β甘草次酸是通过降低肝脏Kupffer细胞MyD88的表达，阻止其下游信号通路NF-kB的活化，使Propionibacterium acnes对Kupffer细胞的激活被抑制，MIP-1a产生减少。

此项研究不仅揭示了中药单体18β甘草次酸在急性肝炎模型中的抗炎症和保护肝脏作用的分子机制，也发现了对肝脏急性炎症及肝衰竭的可调控靶点，为进一步筛选相关药物和研究靶向治疗新策略提供了理论基础和实验依据。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Genetic ablation of steroid receptor coactivator-3 promotes PPAR--mediated alternative activation of microglia in experimental autoimmune encephalomyelitis

Steroid receptor coactivator-3 (SRC-3) has been demonstrated to regulate lipid metabolism by inhibiting adipocyte differentiation. In this study, the potential role of SRC-3 in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which characterized by inflammatory demyelination in central nervous system (CNS), was examined by analyzing disease progression in SRC-3-deficient (SRC-3-/-) mice. We found that SRC-3 deficiency significantly attenuated the disease severity of EAE along with decreased inflammatory infiltration and demyelination. However, these effects are not caused by inhibition of peripheral T cell response, but by upregulated expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)- in CNS, which induced an alternative activation state of microglia in SRC-3-/- mice. These alternatively activated microglia inhibited CNS inflammation through inhibition of proinflammatory cytokines and chemokines, such as TNF-, IFN-, CCL2, CCL3, CCL5, and CXCL10, as well as upregulation of anti-inflammatory cytokine IL-10 and opsonins, such as C1qa and C1qb. Moreover, microglia alternative activation promoted myelin regeneration through increased accumulation of oligodendrocyte precursors in white matter and elevated expression of myelin genes in the spinal cords of SRC-3-/- mice. Our results build up a link between lipid metabolic regulation and immune functions, and the modulation of the expression of SRC-3 or PPAR- may hopefully has therapeutic modality in MS and possibly other neurodegenerative diseases. © 2010 Wiley-Liss, Inc.

作者简介：

张雁云
博士，研究员，博士生导师，教授
中科院上海生命科学研究院健康科学研究所肿瘤与血液免疫学研究组组长
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Email: [e-mail]

学习经历
1978-1983 苏州医学院医学系临床医学专业医学学士
1990-1993 苏州医学院生物技术研究所免疫学硕士
1997-2000 日本东京大学医学部医学博士, Ph. D.
2000-2001 日本东京大学医学部博士后

工作简历
1983-1996 苏州医学院组织学胚胎学教研室、免疫学教研室助教、讲师
1990-1996 苏州医学院组织学胚胎学实验室主任
1996-1998 日本东京大学医学部分子医学研究室客座研究员
2001-2003 日本东京大学医学部研究员
2002-至今 上海交通大学医学院上海市免疫学研究所教授
2002-至今 中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所研究员，研究组长

荣誊(证书,称号,会员)

1998-2000 日本文部省优秀奖学金
2000 日本东京大学杰出研究成果奖
2000 江苏省科技进步奖二等奖
2003 上海市教育系统优秀共产党员
主要成果

张雁云研究员从事医学、生物学研究工作20多年。擅长免疫学、组织学与胚胎学、干细胞和血液学等方面的工作，具有跨学科的优势和综合交叉科研特色。是国家重点建设学科“放射免疫学”的开拓者之一。

在对骨髓造血干细胞的放射性防护和损伤修复工作的研究中，首创性地利用细胞因子TNFα对造血干/祖细胞的细胞生长周期的可逆性抑制作用，保护造血干/祖细胞免遭辐射损伤，在辐射后应用IL-6、G-CSF、SCF等造血生长因子促进造血干/祖细胞增殖分化以修复骨髓损伤。这种联合应用造血因子对造血干/祖细胞的正、负双向性调节及其机理的阐明是首次对细胞因子在骨髓放射防护和损伤修复进行的联合应用和评估。不仅对核战争和核事故中抢救放射病患者带来重大突破，更为肿瘤患者寻找改善化疗和放疗所致的骨髓造血功能抑制提供了新的途径。
在世界上第一个成功地在体外用胚胎肝造血干细胞诱导分化了树突状细胞(Dendritic cell, DC)并分析了胚胎时期诱导DC分化所需的特殊条件。首次发现了在胚胎时期DC和NK细胞分化的共同途径、分歧点及可逆性转变和关键调节因子。在体内实验中，论证了胚胎肝造血干细胞诱导胸腺、脾脏、淋巴结DC和朗格罕氏细胞的分化。在对造血干细胞来源的DC和其他免疫细胞的发生、分化、发育和调节机理的研究中，确定了脾脏CD8+ DC的重要前驱细胞；TGFβ1对小鼠骨髓造血干细胞来源的DC分化的调节作用；SDF-1-intrakine对造血干细胞来源的淋系和髓系细胞分化的影响等一批重要成果。在《Blood》上发表了一系列文章，获日本东京大学杰出研究成果奖。

首次发现了炎症因子刺激对外周血循环中的DC的前体细胞的动员和积聚作用，并阐明了通过趋化因子及其受体的调节，这些DC在肝肉芽肿和门管区淋巴组织形成过程中的重要作用和机制；DC产生的趋化因子对Th1细胞在淋巴结的滞在具有决定性的作用等。在最新研究中，进一步发现和阐明了这种炎症刺激动员外周血DC的机理，是通过趋化因子受体CCR1和CCR5介导的。更重要的是，首先发现趋化因子MIP-1α可以直接，安全地动员大量的外周血DC前体细胞；证实了这些DC具有有效的抗肿瘤作用，获得了成功地募集DC进行肿瘤生物治疗的新途径，开拓了趋化因子研究和应用的新领域。

在最新的对自身免疫性疾病类风湿性关节炎(RA)研究中，发现RA患者的滑液DC高表达吲哚胺2, 3双加氧酶(Indoleamine 2, 3-dioxygenase, IDO)，具有抑制RA和正常人外周血T细胞增殖和诱导凋亡的能力，但患者滑液中的T细胞却对其不敏感。进一步研究发现RA患者滑液T细胞上调表达色氨酰-tRNA合成酶(Tryptophanyl-tRNA synthetase, TTS)，其可介导色氨酸结合特异的t-RNA，利于蛋白质合成，也使得IDO+ DC导致的致凋亡的色氨酸代谢产物减少，共同抵制了IDO+ DC抑制T细胞的作用，这些是RA病理性T细胞增殖和持续存在的重要病理机制。RA患者滑液环境中的炎症因子IFN-γ和TNF-α等是导致T细胞上调TTS表达的关键因子。研究首次论证了与必需氨基酸色氨酸代谢相关的IDO+ DC和滑液病理性T细胞TTS表达在自身免疫性疾病RA发病中的重要分子机制；抑制相关炎症因子，恢复IDO/TTS的制约平衡可形成RA治疗新策略。

张雁云研究员是日本免疫学学会、国际细胞分子生物学学会等会员。其研究工作成果发表在JI, JNCI, Blood, JEM等国际权威专业学术刊物有10多篇。拥有日本、欧洲等多项专利。