结合多学科技术 揭示AD研究新机理

　　

生物通报道：来自中科院神经科学研究所，上海交通大学第六附属医院的研究人员通过在特定组织中表达β淀粉样肽，在成虫果蝇中建立了一个AD模型，发现了β淀粉样肽对线粒体作用的新机理。这一研究成果公布在美国《Journal of Neuroscience》杂志上。

领导这一研究的是神经科学研究所黄福德研究员，其早年毕业于衡阳医学院，现任中国科学院神经科学研究所神经退行性疾病研究小组组长，主要研究方向是利用果蝇和小鼠模式动物，研究神经退行性疾病的细胞与分子机制。

在这篇文章中，研究人员利用电生理学﹑形态学﹑遗传学﹑分子生物学﹑生物化学和行为学等多学科的技术手段，以及果蝇和小鼠模式动物，研究神经退行性疾病的细胞与分子机制。参与研究的包括赵晓亮，谭江秀，张潇，张保柱，王宇航，杨程韩宇以及上海交通大学的王文安，黄健康，朱红莲，孙晓江。

阿尔兹海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是老年人中最常见的痴呆病。突触功能异常和突触丢失被广泛认为是AD痴呆症的细胞机制，但在AD中突触结构和功能异常的性质和进程基本未知。

研究人员通过在特定组织中表达β淀粉样肽，在成虫果蝇中建立了一个AD模型。利用该模型对单个神经元的轴索和突触前的结构和功能进行了大量的时程检测，发现β淀粉样肽表达早期引起突触前线粒体减少，可能抑制了线粒体的分裂，随后引起一系列其它轴索和突触前结构与功能的变化。

阿尔茨海默氏病（AD），路易体病和polyglutamine病等神经退行性疾病常常由具有神经毒性的多肽或蛋白的积累所致，如：beta amyloid(Aβ)积累导致AD，alpha synuclein 积累导致路易体病，polyglutamine 蛋白积累导致polyglutamine病。这些多肽或蛋白被称为神经退行性变分子。

神经退行性疾病在早期都有突触的功能异常和突触丢失，造成认知或运动等功能障碍。目前，这些神经退行性变分子的积累如何引起突触的功能异常和突触丢失的机制还很不清楚。为此，研究人员在果蝇的中枢神经通路中过量表达这些神经退行性变分子，观察它们过量表达时在神经元的胞体，轴突和轴突末梢中诱发的结构与功能的改变，并研究发生这些改变的先后顺序及因果关系。

现有的研究发现每种神经退行性变牵涉到许多基因或分子，如，已发现30多个基因与AD显著相关，且这个数量还在快速增长。这些基因或分子可能是神经退行性变分子诱发神经损伤的调控或介导因子。研究人员利用果蝇强大的遗传学工具和丰富的资源，研究这些可能的调控或介导因子在神经退行性变分子诱发的神经损伤中的作用。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Expression of β-Amyloid Induced Age-Dependent Presynaptic and Axonal Changes in Drosophila

Alzheimer's disease (AD) is attributable to synapse dysfunction and loss, but the nature and progression of the presynaptic structural and functional changes in AD are essentially unknown. We expressed wild-type or arctic form of β amyloid1-42 (Aβ) in a small group of neurons in the adult fly and performed extensive time course analysis of the function and structure of both axon and presynaptic terminals at the identified single-neuron level. Aβ accumulated intracellularly and induced a range of age-dependent changes, including depletion of presynaptic mitochondria, slowdown of bi-directional transports of axonal mitochondria, decreased synaptic vesicles, increased large vacuoles, and elevated synaptic fatigue. These structural and functional synaptic changes correlated with age-dependent deficit in motor behavior. All these alterations were accelerated in flies expressing the arctic form of Aβ. The depletion of presynaptic mitochondria was the earliest detected phenotype and was not caused by the change in axonal transport of mitochondria. Moreover, axonal mitochondria exhibited a dramatic reduction in number but a significant increase in size in aged Aβ-expressing flies, indicating a global depletion of mitochondria in the neuron and an impairment of mitochondria fission. These results suggest that Aβ accumulation depletes presynaptic and axonal mitochondria, leading to other presynaptic deficits.
 

作者简介：

黄福德 博士
中科院神经科学研究所神经退行性疾病研究小组组长，研究员
上海市岳阳路320号中国科学院神经科学研究所
邮编：200031
fdhuang@@ion.ac.cn

1992年获衡阳医学院临床学士学位，1997年获中国科学院上海脑研究所神经生物学硕士学位，2000年获新加坡国立大学生理学硕士学位，2006年获美国Vanderbilt大学生物科学博士学位。2006－2007年任中国科学院神经科学研究所神经可塑性研究组副研究员，2008年任中国科学院神经科学研究所神经退行性疾病研究小组组长，研究员。他现在的研究方向是利用果蝇和小鼠模式动物，研究神经退行性疾病的细胞与分子机制。

研究方向 我们利用电生理学﹑形态学﹑遗传学﹑分子生物学﹑生物化学和行为学等多学科的技术手段，以及果蝇和小鼠模式动物，研究神经退行性疾病的细胞与分子机制。

阿尔茨海默氏病（AD），路易体病和polyglutamine病等神经退行性疾病常常由具有神经毒性的多肽或蛋白的积累所致，如：beta amyloid(Aβ)积累导致AD，alpha synuclein 积累导致路易体病，polyglutamine 蛋白积累导致polyglutamine病。我们称这些多肽或蛋白为神经退行性变分子。神经退行性疾病在早期都有突触的功能异常和突触丢失，造成认知或运动等功能障碍。目前，这些神经退行性变分子的积累如何引起突触的功能异常和突触丢失的机制还很不清楚。为此，我们在果蝇的中枢神经通路中过量表达这些神经退行性变分子，观察它们过量表达时在神经元的胞体，轴突和轴突末梢中诱发的结构与功能的改变，并研究发生这些改变的先后顺序及因果关系。

我们利用果蝇强大的遗传学工具和丰富的资源，研究这些可能的调控或介导因子在神经退行性变分子诱发的神经损伤中的作用。另外，我们还计划通过遗传筛选寻找对神经退行性变分子诱发的神经损伤有调控作用的分子并研究它们的功能。

我们还在小鼠神经退行性变模型中重复在果蝇神经退行性变模型中观察到的现象。我们正利用现有的一个APP/presenilin 的转基因小鼠模型来重复我们在果蝇中发现的Aβ引起的日龄依赖的突触前结构和功能的改变。期望，以此进一步加深对人类神经退行性变疾病的了解。