09候选院士蒋华良新靶位研究再获新突破

　　

生物通报道，09候选院士蒋华良曾在06年破解疟原虫药物设计的新靶位falcipain-2的晶体结构，近期他以falcipain-2为靶位联合华东理工大学药学院和德国吕贝克大学的研究者筛选出20多个活性falcipain-2抑制药物，相关成果发表在最近一期的美国《药物化学杂志》 (Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52: 4936–4940)上。

 

该研究项目得到了国家科技部、自然基金委、上海市科委和中科院的资助。

 

疟原虫对多种一线和二线抗疟药物抗性的不断产生，长期以来，青蒿素类复方药作为各国抗击疟疾的保留用药，曾被认为是“治疗疟疾的最大希望”。然而，最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一份报告表明，2008年在泰国和柬埔寨边境首次发现了恶性疟原虫对青蒿素类药物产生了耐药性。因此，根据疟原虫基因组研究结果，发现针对新靶标和新作用机制的抗疟药物具有重要的现实意义。

 

恶性疟原虫中半胱氨酸蛋白酶在血红蛋白水解、红细胞破裂及疟原虫入侵红细胞等过程中起着重要作用，其中falcipain-2作用最为明显。Falcipain-2可通过水解血红蛋白及红细胞膜骨架蛋白促使宿主细胞破裂而释放出成熟的裂殖体，被认为是新的潜在抗疟药物筛选的靶标分子。蒋华良等的合作研究结果为发现具有新作用机制的抗疟新药奠定了基础。

 

抗疟药物研究是上海药物研究所的传统课题，曾发明了著名抗疟药物蒿甲醚。目前，上海药物所与华东理工大学、第二军医大学、德国吕贝克大学等单位合作，从疟原虫基因组中筛选新的药物作用靶标，进行新一轮的抗疟药物研发。除上述发表的结果外，合作攻关组已经发现了若干候选靶标，并从合成和天然产物中发现了新结构类型的抗疟先导化合物。

（生物通 小茜）

蒋华良

研究组发展和应用生物学、化学、计算机和信息科学等多种学科交叉的新方法和新技术，深入开展药物设计、药物新靶标的发现、药物靶标构象变化与药理功能关系等研究，他 带领一批年轻科技人员，在国内较早采用超级计算机进行受体结构与功能关系研究以及药物设计研究；发展了系统化的新一代分子模拟、药物设计和靶标发现方法和技术，包括生物大分子体系的大规模分子动力学模拟并行算法、高通量虚拟筛选方法、集中组合库设计方法、 ADME/T 分析方法、蛋白质－蛋白质相互作用预测方法和新靶标预测方法，建立了 “ 分子模拟 ? 药物设计 ? 化学合成 ? 生物测试 ? 结构生物学研究 ” 的创新药物研究平台；对 20 余种具有重要生理功能的生物大分子结构与功能关系进行分子动力学模拟研究，特别是在模拟跨膜蛋白和蛋白质构象变化研究方面取得重要的进展；与同事合作，应用上述药物设计和药物筛选平台，针对感染、代谢性疾病、早老性痴呆症等 8 种疾病的 30 多个重要靶标进行了药物先导化合物的发现和优化研究。根据药物设计的结果，共对 1,500 种天然产物和 3,000 多个合成化合物进行相应的靶向筛选，获得活性化合物 1,000 余个，一些化合物已进入临床前研究。与同事合作，整合分子模拟、药物设计平台以及分子与细胞生物学、生物物理和结构生物学技术，建立了药物作用新靶标发现与功能确证平台，进行了靶标发现和功能确证研究，发现 15 个疾病相关新基因，对 5 个基因的功能进行了确证，测定了相应蛋白的晶体结构。

 

蒋华良领导的研究组在 PNAS 、 JBC 、 JACS 、 JMB 、 J. Viol. 、 Chem. & Biol. 、 Nucleic Acids Research 等杂志共发表 SCI 论文 200 余篇，合作编写专著《计算机辅助药物设计：方法、原理及应用》，在国内影响较大；参加 8 本专著的编写；主持翻译了 J. Licinio 和 M.-L. Wong 主编的《药物基因组学－寻求个性化治疗》；申请专利 52 项；应邀为 Drug Discovery Today 、 Curr. Med. Chem. 、 Curr. Pharmcuet. Design 等杂志撰写综述 8 篇。 蒋华良曾多次在国际学术会议作邀请报告，任国际 “ 第九届胆碱酯酶国际会议 (The IX th International Meeting  on Cholinesterases)” 共同主席， 4 次任国际会议分会主席；他的研究项目被列入欧盟 F6 框架研究计划；组织了蛋白质模拟和药物设计 EMBO 研讨班，为我国的药物设计和蛋白质模拟研究的发展作出了贡献。蒋华良还担任 Journal of Medicinal Chemistry 、 ChemMedChem 和 Quantitative Structure Activity Relationship and Combinatorial Science (QCS) 等 5 个国际杂志的编委或顾问委员会成员。

 

蒋华良先后指导硕士、博士研究生共 40 余 人 ( 包括德国研究生 1 名 ) ，博士后 7 名。其中一些人已经晋升为研究员和博导，获得上海市启明星计划资助和中国化学会 2004 年度青年化学奖，成为年轻一代的优秀科技人才。他曾获得中国青年科学家奖、上海市科技进步一等奖和 “ 上海市十大科技精英 ” 称号，他领导的小组被评为上海市集体劳动模范。

 

代表性论文：

1.Zhang J, Li CJ, Chen KX, Zhu WL, Shen X, Jiang HL. (2006) Conformational transition pathway in the allosteric process of human glucokinase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 13368-13373.

2.Li HL, Gao ZT, Kang L, Zhang HL, Yang K, Luo XM, Chen KX, Shen JH, Wang XC, Jiang HL. (2006) TarFisDock: a web server for identifying drug targets with docking approach. Nucl. Acids Res. 34, W219-W224.

3.Li J, Zhang J, Chen J, Luo XM, Zhu WL, Shen JH, Liu H, Shen X, Jiang HL. (2006) Strategy for discovering chemical inhibitors of human cyclophilin A: focused library design, virtual screening, chemical synthesis and bioassay. J. Combi. Chem. 8, 326-337.

4.Xu YC, Shen JH, Luo XM, Chen KX, Zhu WL, Ma JP, Jiang HL. (2005) Conformational transition of amyloid b -peptide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 5403-5407.

5.Xu YC, Barrantes FJ, Luo XM, Chen KX, Shen JH, Jiang HL. (2005) Conformational dynamics of the nicotinic acetylcholine receptor channel: a 35-ns molecular dynamics simulation study. J. Am. Chem. Soc. 127, 1291-1299.

6.Zhang J, Xu YC, Shen JH, Luo XM, Cheng JG, Chen KX, Zhu WL, Jiang HL. (2005) Dynamic Mechanism for the Autophosphorylation of CheA Histidine Kinase: Molecular Dynamics Simulations. J. Am. Chem. Soc. 127, 11709-11719.

6.Yu KQ, Fu W, Liu H, Luo XM, Chen KX, Ding JP, Shen JH, Jiang HL. (2004) Computational simulations of interactions of scorpion toxins with the voltage-gated potassium ion channel. Biophys. J. 86, 3542-3555.

7.Liu H, Li Y, Tan XJ, Cheng F, Zheng SX, Shen JH, Luo XM, Yue JM, Hu GY, Chen KX, Jiang HL, Ji RY. (2003) Structure-based discovery of potassium channel blockers from natural products virtual screening and electrophysiological assay. Chem. & Biol. 10(11), 1103-1113.

8.Xu YC, Shen JH*, Luo XM, Silman I, Sussman JL, Jiang HL, Chen KX. (2003) How does huperzine A enter and exit the active site of acetylcholinesterase? steered molecular dynamics simulations. J. Am. Chem. Soc. 125(37), 11340-11349.

9.Cui M, Huang XQ, Luo XM, Briggs JM, Ji RY, Chen KX, Shen JH, Jiang HL. ( 2002) Molecular docking and 3D-QSAR studies on gag peptide analogue inhibitors interacting with human