百人博士归国6年获突破成果受Nature杂志亮点评述

　　

生物通报道，2003年回国的百人博士，杰青基金得主刘文研究员经过6年的不懈努力通过最为典型的硫链丝菌素及其类似物盐屋霉素A的比较研究，发现硫肽类抗生素起源于一条核糖体编码的前体肽，经过包括环化脱水/脱氢形成噻唑/咪唑环、脱水形成脱水氨基酸以及【4  +  2】环合反应等后修饰步骤构建了这一家族化合物所共有的特征性结构，文章发布在Liao,  R.  et  al.  Chem.  &  Biol.  2009,  16,  141。

 

这一研究成果一经发表获得得到了Nature系列杂志Science-Business  eXchange  (SciBX  2(10),  2009,  Doi:  10.1038/scibx.2009.423)，以及Angew.  Chem.  Ind.  Ed.  (2009,  Doi:  10.1002/anie.200901808)  的亮点评述。

 

根据这一生物合成的共同性体现在遗传上的保守性，研究人员通过基因组扫描的方法，发现了多个微生物具有产生新型硫肽类抗生素的潜力，并在结构解析的基础上验证了一株芽孢杆菌产生的微球菌素。而这株菌株自发现和保藏以来，从未发现过具有产生硫肽类抗生素的能力。

 

相对于化学合成，硫肽类抗生素的生物合成途径显得相当高效而简洁。基于核糖体依赖的前体肽形成天然产物的例子已有很多，但如此丰富的后修饰过程还没有报道过，这就为采用组合生物合成的方法，即前体肽的突变和后修饰步骤的组合来扩展化合物结构的多样性创造了契机。此外，生物合成遗传特征和结构特征对应的保守型也为后基因组时代新型硫肽类抗生素的发现提供了条件。这一研究对于发展新型硫肽类抗生素药物具有重要的意义。

 

新闻背景：

硫肽类抗生素是一类来源于微生物，富含元素硫、结构被高度修饰的聚肽类天然产物，这一庞大的“家族”至今已发现了超过80个以上的成员。尽管存在整体结构的差异，但所有的成员都具有一个以吡啶或哌啶为核心、由多个5元杂环和脱水氨基酸所组成的环肽中心。大多数硫肽类抗生素具有良好的抗菌活性，其中部分成员对多种耐药性的条件致病菌具有极强的杀伤效果，在细菌耐药性日益泛滥的今天，引起了医药界对于这一古老抗生素家族的重新关注。

 

自1948年微球菌素首次被发现以来，硫肽类抗生素复杂而独特的化学结构吸引了众多合成化学家的目光，目前已有多个成员的全合成研究被报道；然而，关于其生物合成的途径却一直是个谜：微生物采用什么样的方式产生如此复杂的天然产物呢？一种较为普遍的观点认为，硫肽类抗生素的肽链骨架是由非核糖体依赖聚肽合成酶所聚合，因为这种方式更能符合高度修饰的骨架特征。

（生物通 小茜）

 

1988年9月-1992年7 月，四川大学生物工程系微生物专业, 学士学位；

1994年9月---1997年7月，中国协和医科大学（中国医学科学院），硕士学位；

1997年9月---2000年7月；中国协和医科大学（中国医学科学院）博士学位（美国加州大学戴维斯分校化学系联合培养）；

2000年 9月---2001年8 月，美国加州大学戴维斯分校化学系(Department of Chemistry, University of California-Davis)，博士后；

2001年 9月---2003年 8月，美国威斯康星大学麦迪逊分校药学院(School of Pharmacy, University of Wisconsin-Madison)，研究助理；

2003年8月---，入选中国科学院“****”，上海有机化学研究所，研究员

 

主要荣誉

国家自然科学基金委2005年度“杰出青年基金”获得者；

上海市科学技术委员会2005年度“启明星计划”入选者；

 

上海市科学技术委员会和人事局2005年度“浦江人才计划”入选者。

 

研究领域：复杂天然产物的生物合成和组合生物合成研究

复杂天然产物的生物合成（Biosynthesis）和化学全合成一样，都是由小分子的简单化合物作为底物，经过一系列顺序协作的化学反应，最终形成复杂化学结构的过程。其主要区别在于：1. 生物合成是一条客观存在的天然途径；2. 负责催化反应的催化剂是酶，即生物体中存在的功能性蛋白质。我们的主要研究内容集中在两个方面：1. 揭示天然产物的生物合成途径，了解自然形成该化合物的天然合成路线；2. 阐明与独特化学结构形成相关的催化剂——酶蛋白的功能。这样的研究在有机化学上也有三个方向的主要用途：1. 在解析生物合成途径和明确酶蛋白功能的基础上，通过对催化剂（蛋白酶）的功能控制，特异性地改变化合物的结构，获得预期的结构类似物，这对于结构复杂的化合物结构修饰尤其有效；2. 将催化剂（蛋白酶）在分子水平进行重组，获得各种组合的合成路线，以类似于组合化学的手段扩展化合物结构的多样性，满足新药发现和发展的需求，即组合生物合成（Combinatorial Biosynthesis）；3. 扩展能够催化特殊反应的酶蛋白在有机合成方面的用途，丰富合成方法学的研究，即化学酶催化途径（Chemoenzymatic Approach）。总体来讲，我们主要是采用生物学的研究手段，解决一些生物体系中的化学问题。负责人长期从事烯二炔类抗生素的生物合成研究，部分成果发表于Science、PNAS等杂志，在国际上引起了较为积极的影响(Featured in: research news, Nat. Biotechnol. 2002, 20, 984; Science and Medicine, the LANCET, 2002, 360, 550; Chem. & Biol. 2002, 9, 956; News, Wisconsin State Journal, Aug. 16, 2002) 。其中美国科技周刊chemistry & engineering news曾先后两次专题报导(C&E News, 2000, 78, 47; C & E News, 2002, 80, 33)，并将催化烯二炔核心结构生物合成的新型聚酮合成酶(PKSE)列为2002年度生物化学领域的16项重要发现之一(C&E News, 2002, 80, 50)。

 

目前承担和参与的科研项目:

1）国家自然科学基金委“杰出青年基金”，2005-2009；

2）国家自然科学委“面上青年科学基金”项目，2004-2007；

3）国家自然科学基金委“优秀研究群体”项目，2006-2009；

4） “863”计划生物医药领域目标导向类课题，2006-2008；

5） “863”计划生物医药领域重点项目，2006-2009；

6）中科院重要方向性项目，2006-2009；

7）中科院目标方向性项目，2006-2009；

8）上海市科学技术委员会“交叉领域创新团队”专项，2005-2008；

9）上海市科学技术委员会“启明星计划”项目，2005-2008；

10）上海市科学技术委员会“浦江学者计划”项目，编2005-2008。