阿尔茨海默病:大脑的糖尿病?

　　   当人体自身胰岛细胞受到免疫系统攻击,无法生产胰岛素时,1型糖尿病发生;当人体对胰岛素敏感性降低、发生胰岛素抵抗时2型糖尿病发生。当大脑中掌管记忆的神经突触缺乏胰岛素时,是否有又一种类型的糖尿病发生?

    

     在培养的海马神经元细胞中,1 μM胰岛素可以完全阻止ADDL诱导的树突IR缺失,表现为荧光增强(图1a和1b)。

     通过检测氧化应激水平的DHE荧光测试发现,在暴露于ADDL的海马细胞中,用胰岛素处理可减少细胞的氧化应激,表现为红色荧光减弱(图2a和2b)。

     同样暴露于ADDL为期24小时,胰岛素处理过的神经元细胞(图3a)与未处理过的(图3b)相比,前者突触树突棘(绿色荧光标记)更多,突触结合的ADDL(红色荧光标记)更少(图3c和3d)。

    阿尔茨海默病:你了解多少?

     阿尔茨海默病(AD)是神经系统疾病,表现为记忆丢失并逐渐进展为严重痴呆。1906年,德国精神科医师阿尔茨海默首次发现了这种疾病。在随后的研究中,人们发现AD伴随着一系列组织病理学、分子以及细胞信号通路的变化。包括神经细胞死亡、神经原纤维缠结、β淀粉样蛋白聚集和线粒体功能受损、细胞能量代谢改变以及慢性氧化应激等。有研究提示,在早期AD中,神经细胞对葡萄糖利用下降、能量代谢受损等均与胰岛素信号通路受损有关。

     美国学者于2005年证实,胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、IGF-2及其受体在AD患者中枢神经系统中的表达显著降低,而且降低幅度与AD进展程度相关。这样的结果把AD与胰岛素明确联系在了一起,也第一次提示“AD可能是3型糖尿病”的假说。相关论文发表于《阿尔茨海默病杂志》[J Alzheimers Dis 2005,7(1):63]。

    

    ADDL的神经毒性作用

     大脑中的神经突触和突触可塑性在记忆功能中起着至关重要的作用。每个神经元细胞都伸出轴突和树突,它们的表面布满突起状的树突棘。树突棘是神经元间形成突触的主要部位,而突触又连接了各个神经元细胞。在学习记忆过程中,突触可塑性常与树突棘的形态变化相伴发生。

     1998年,美国西北大学的克莱因(Klein)等首次将AD的致病元凶“曝光”——由β淀粉样蛋白寡聚物形成的β淀粉样蛋白衍生的可扩散配体(ADDL)是一种神经毒素,可与神经突触结合,破坏其结构、阻碍其功能;突触与ADDL结合后,神经元细胞之间无法“沟通”,进而引起记忆丢失和相关的神经损害。相关论文发表于《美国科学院院刊》[Proc Natl Acad Sci U S A 1998,95(11):6448]。

     大约一年前,Klein等又发现,神经元细胞表面的胰岛素受体(IR)对ADDL非常敏感,进一步揭发了ADDL的“罪行”——ADDL可导致神经元表面IR数量减少,干扰胰岛素信号传导,进而导致神经元对胰岛素的敏感性降低,甚至发生胰岛素抵抗。相关论文发表于《美国试验生物学学会联盟杂志》[FASEB J 2008,22(1):246]。

    

    胰岛素对神经的保护作用

     在刚刚发表的研究中,Klein等发现,使用胰岛素可以防止ADDL与神经突触结合,对神经突触有保护作用 [Proc Natl Acad Sci U S A 2009,106(6):1971]。

     试验结果表明,较低浓度的胰岛素即可保护暴露于ADDL的神经元细胞表面IR(图1)。ADDL增加神经突触氧化应激,而胰岛素对这个不良作用也有抑制作用(图2)。此外,胰岛素还可保护突触树突棘不受ADDL损害。在暴露于ADDL 24小时后,突触树突棘呈现严重受损,而胰岛素能够抑制ADDL诱导的神经突触树突棘变性(图3)。进一步分析表明,胰岛素的这些保护作用有赖于IR活性。采用IR蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂可以完全阻断胰岛素对抗ADDL的能力。

     用于治疗2型糖尿病患者胰岛素抵抗的药物罗格列酮(胰岛素增敏剂)可以增强胰岛素对神经突触的保护作用。暴露于ADDL的海马神经元细胞在经过100 nM胰岛素和10 μM罗格列酮处理后,细胞与ADDL结合减少,树突表面IR丰富。

     进一步分析发现,联合应用罗格列酮与胰岛素对神经突触的保护属于协同作用,而非叠加作用。

    

    启发治疗AD的新策略?

     该研究结果提示,胰岛素的神经保护作用并非通过和ADDL竞争与突触结合的位点而实现,而是通过干扰IR活性,下调了ADDL与神经突触的结合位点,从而抑制了ADDL与神经突触结合并造成进一步“破坏”。

     未来应有进一步研究探索胰岛素下调了哪些蛋白的表达,从而阐发胰岛素神经保护作用的具体机制。但目前的结果至少说明,胰岛素信号通路在抑制ADDL的神经毒性作用中扮演了重要角色,这可能为人们治疗AD提示了一个新策略——刺激中枢神经系统胰岛素信号通路。

     研究者还提出,治疗糖尿病的药物可协同增加胰岛素对神经突触的保护作用,这很可能意味着AD是一类“大脑糖尿病”,人们不妨突破自己对AD的固有认识,从这个角度开发更多的新疗法。

    

    ■ 专家观点

     对于“3型糖尿病”这个说法,其他学者是否认同?南京医科大学第一附属医院神经内科丁新生教授回应:近年研究发现,胰岛素信号传导障碍可引起神经元损伤,胰岛素可调节β淀粉样蛋白前体代谢、具有神经保护作用,而胰岛素受体增敏剂可以改善认知、学习功能。所以散发性AD其实也属胰岛素抵抗,谈不上“3型糖尿病”。糖尿病脑病和散发性AD在很多方面存在共性,在行为学、海马的形态和生化改变方面并无实质性的区别。关键性区别可能是胰岛素信号传导通路的支路障碍有所不同,但这个问题尚需更深入的研究。