中国科学家解析Science十大突破 发最新文章

　　

生物通报道：北京大学医学部生理与病理生理学系的徐国恒教授2002年底归国，并兼任教育部分子心血管学重点实验室肥胖与代谢研究室PI，2005-2006年连续发表三篇研究论文：2005年底于Journal of Biological Chemistry、2006年1月于Biochimica et Biophysica Acta -Lipid，分别报道Perilipin和ADRP经泛素-蛋白酶体途径特异降解机制及意义，2006年9月报道Perilipin磷酸化调控甘油三酯水解的分子机制。

2008年Science公布了08年十科学进展，其中一个是“棕色脂肪”的工作过程，徐国恒教授对此进行了解析，针对国内媒体编译的“‘好的’棕色脂肪可以燃烧‘坏的’白色脂肪，为身体产生热量，甚至可以将‘好脂肪’转变为肌肉”的说法进行了更正，他表示，“在医学专业领域，没有‘好脂肪’，‘坏脂肪’的说法。而且，《科学》杂志评选出的2008年十大科学进展的英文原稿里面也从未这样说过”。

至于大众所谓“好脂肪”，“坏脂肪”的说法，徐国恒教授解释，在医学领域，脂肪是指一组织学概念，是构成哺乳类生物体的组织类型之一，由脂肪细胞构成。脂肪组织分为两类：白色脂肪组织和棕色脂肪组织。它们只是功能不同，没有好坏之分。棕色脂肪细胞只有很低的ATP酶活性，甘油三酯在线粒体内氧化代谢产生的能量，只能以热能的方式直接释放，而不形成含高能磷酸键的通用能量货币ATP。而白色脂肪细胞却将机体暂时用不完的糖类、脂类、甚至包括蛋白质类能量供应物质转化为甘油三酯储存起来，以备后用，让你越来越胖。

徐国恒教授表示，在原始的论文里只是说缺乏PRDM16时，原本该分化成棕色脂肪的细胞却呈现肌肉细胞的特征，而没有提到成熟的棕色脂肪细胞可以转化成肌肉细胞。他解释，PRDM16是细胞里的一种蛋白质，PRDM16刺激棕色脂肪的分化，然后维持棕色脂肪细胞的形态，但目还不清楚这种蛋白是如何发挥作用的。 　　

“研究人员认为：棕色脂肪细胞和肌肉细胞来自共同的祖先细胞。”徐国恒说，“这是这项研究最大的意义所在，它打破了科学界长期以来的思维认识：白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞来自相同的祖先细胞。而这项研究发现，从亲缘关系上，棕色脂肪细胞与肌肉细胞更亲，与白色脂肪细胞反而没有原来想象的近。这在发育生物学上具有重要的意义。这才是这项研究被评上《科学》2008年度十大新闻的理由，而不是所谓的‘好脂肪’之说。” 　　

徐教授毫不客气地批评国内一些媒体说，国内转译过来的新闻，过度渲染“好脂肪”和“坏脂肪”及其减肥前景，基本上忽视了该项研究的本来意义。 《科学》杂志只是在新闻稿的最后部分，对这一发现的前景提出了展望，认为这一研究将来可能会为治疗肥胖症提供新方法。

近期徐教授又在《生物化学杂志》(JBC)发表了最新研究：他们发现革兰氏阴性菌细胞壁上的脂多糖成分———内毒素，可直接刺激脂肪细胞甘油三酯水解释放游离脂肪酸。

长期以来，临床上发现细菌感染伴随着血浆游离脂肪酸升高。脂肪酸升高不仅为细菌感染和发烧的机体提供必要的能量物质，也损害糖尿病病人的胰岛素敏感性。一般认为，肾上腺素是细菌感染时体内刺激脂肪分解的主要激素。

但是在这篇文章中，研究人员发现革兰氏阴性菌细胞壁上的脂多糖成分———内毒素，可直接刺激脂肪细胞甘油三酯水解释放游离脂肪酸。这种水解，主要是通过脂肪细胞TLR4和ERK信号介导的，在TLR4缺陷动物和脂肪细胞，内毒素不再能够刺激甘油三酯水解和升高血浆游离脂肪酸。

徐国恒教授的这项基础与临床相结合的研究，表明脂肪细胞也是细菌内毒素的直接靶标，揭示了细菌内毒素刺激脂肪细胞甘油三酯水解的作用及其机制，为革兰氏细菌感染病人血浆游离脂肪酸升高和胰岛素抵抗等临床现象的发生机理，提供了新的解释。

原文摘要：

Bacterial Endotoxin Stimulates Adipose Lipolysis via Toll-Like Receptor 4 and Extracellular Signal-Regulated Kinase Pathway

Bacterial endotoxin/lipopolysaccharide elicits inflammatory responses and also elevates circulating levels of free fatty acids (FFAs) and impairs insulin sensitivity. Serum FFA elevation in acute endotoxaemia has been long thought to be due to endotoxin dysregulating lipid disposal and counterregulatory hormones and cytokines. Here, we investigated the direct lipolysis effect of endotoxin in rodents and in isolated primary adipocytes. Endotoxin increases lipolysis in vivo in adipose tissues, elevates circulating FFA level, induces insulin resistance in rats, and directly stimulates chronic lipolysis in vitro in adipocytes. The lipolytic action of endotoxin is mediated via its lipid A moiety and is blocked by anti-endotoxin peptides. Neither adipocytokine secretion nor nuclear factor-kappaB activation is involved endotoxin-induced lipolysis. Different from catecholamine, endotoxin stimulates lipolysis without elevating cAMP production and activating protein kinase A (PKA) and PKC. Instead, endotoxin induces phosphorylation of Raf-1, MEK1/2, and ERK1/2. On inhibition of ERK1/2 but not JNK and p38 MAPK, endotoxin-stimulated lipolysis ceases. Endotoxin causes perilipin downregulation and phosphorylation and increases the activity and protein levels of hormone-sensitive lipase (HSL) and adipose triglyceride lipase but does not induce HSL translocation to intracellular lipid droplets. In Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice and adipocytes, endotoxin fails to increase in vivo and in vitro lipolysis. These findings suggest that endotoxin stimulates lipolysis via TLR4 and ERK1/2 signaling in adipocytes. The lipolytic action of endotoxin liberates FFA efflux from adipocytes to the bloodstream, which is a possible basis for systemic FFA elevation and insulin resistance in endotoxaemia or Gram-negative bacterial infection.