袁小兵团队发现P35、Cdk5对神经元调控功能

　　

生物通报道，中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所分子与细胞神经科学袁小兵研究组在P35、Cdk5对神经元发育的调控影响方面的研究取得新进展，相关成果文章PKCδ Regulates Cortical Radial Migration by Stabilizing the Cdk5 Activator P35发表在最近的PNAS上。

 

该文章通讯作者是袁小兵研究员，主要从事分子与细胞神经科学方面的研究，分析脑内各条复杂的神经回路的发育大致。这项工作主要是由该研究组的赵春涛、李坤、郑望、李俊涛、梁旭俊、耿安琪、李宁等人共同完成。

 

这一研究得到基金委（30625023, 30721004）、科技部（2006CB806600, 2006CB943903）和中科院（KSCX2-YW-R-103）的支持。

 

细胞周期素依赖性激酶5（cyclin dependent kinase 5,Cdk5）和它的激活因子p35对大脑皮层新生神经元的放射状迁移以及分层定位发挥着至关重要的调节作用。

 

然而，p35/Cdk5的酶活性是如何被细胞内外的信号调节的依然知之甚少。

 

袁小兵研究组研究发现：新型PKC（novel PKC，nPKC）家族的一员－PKCδ可能通过维持细胞内合适的p35蛋白水平来调节大脑皮层神经元的放射状迁移。PKCδ在皮层神经元中有表达, 它可以通过直接磷酸化的方式稳定p35蛋白，延缓其降解。

 

用胚胎宫内电场转基因技术将特异的小干扰RNA（small interference RNA，siRNA)转入神经前体细胞以降低PKCδ的表达，可严重地干扰皮层新生神经元的放射状迁移，并与降低p35的表达引起的迁移缺陷非常相似。

 

细胞外的促迁移信号分子—─脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）能够激活PKCδ，而且BDNF对Cdk5的激活需要PKCδ的参与。此外，PKCδ和p35对BDNF诱导的培养皮层神经元的迁移都是必须的。

 

此项研究揭示了发育过程中大脑皮层神经元放射状迁移调控的新机制。

（生物通 小茜）

生物通推荐原文检索

PNAS November 24, 2009, doi: 10.1073/pnas.0812872106

 

PKCδ regulates cortical radial migration by stabilizing the Cdk5 activator p35

 

Chun-tao Zhaoa,b, Kun Lia,b, Jun-tao Lia,b, Wang Zhenga,b, Xu-jun Lianga,b, An-qi Genga, Ning Lia,b and Xiao-bing Yuana,1

 

aInstitute of Neuroscience and State Key Laboratory of Neurobiology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China; and

bGraduate School of the Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China

 

Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) and its activator p35 are critical for radial migration and lamination of cortical neurons. However, how this kinase is regulated by extracellular and intracellular signals during cortical morphogenesis remains unclear. Here, we show that PKCδ, a member of novel PKC expressing in cortical neurons, could stabilize p35 by direct phosphorylation. PKCδ attenuated the degradation of p35 but not its mutant derivative, which could not be phosphorylated by PKCδ. Down-regulation of PKCδ by in utero electroporation of specific small interference RNA (siRNA) severely impaired the radial migration of cortical neurons. This migration defect was similar to that caused by down-regulation of p35 and could be prevented by cotransfection with the wild-type but not the mutant p35. Furthermore, PKCδ could be activated by the promigratory factor brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and was required for the activation of Cdk5 by BDNF. Both PKCδ and p35 were required for the promigratory effect of BDNF on cultured newborn neurons. Thus, PKCδ may promote cortical radial migration through maintaining the proper level of p35 in newborn neurons.

 

袁小兵研究组研究简介

脑内各条复杂的神经回路的发育大致可以分成以下几个关键步骤：神经细胞的产生；神经前体细胞进一步分化产生不同型和特性的 细胞；新生的神经元运动迁移到将要起作用的部位；神经元轴突和树突的生长并准确地找到各自的靶细胞或把组织；建立突触联系；已 经形成的突触发生使用依赖性的可塑性变化。本实验室的目标是研究大脑皮层和小脑皮层神经回路的发育机理。其中大脑皮层是与高级 神经活动最密切相关的结构，而小脑是精细运动控制的中枢。我们以大鼠为实验对象，现阶段研究将集中在神经细胞迁移、轴突和树突 的生长导向的分子机制等。结合在体电场转基因技术、生长锥专向分析技术、荧光成像技术、脑片培养技术和各种遗传学和药理学方法， 我们将具体研究以下问题：

 

在大脑皮层中，有哪些导向因子通过什么受体指导新生神经元迁移并决定神经元的最终定位？

胚胎大脑皮层放射状胶质纤维的构架是如何维持以及新生神经元是如何发动迁移的？

在小脑发育过程中是什么导向因子指导颗粒神经元从外生发层朝内颗粒层迁移?

前方排斥性导向因子Slit作用下迁移神经元的极性是如何发生反转的？

神经元迁移的动力机制是什么？

目前，实验室研究所涉及的各种在体和离体的实验技术都已经成熟。初步研究结果显示，干扰某些导向因子受体的表达会造成大脑皮层 神经元层次的紊乱，提示一些对神经轴突生长具有导向作用的分子也能够指导神经细胞迁移，从而控制大脑皮层细胞“由内而外” （in-side-out）的迁移模式和大脑皮层的层次结构。