Cell：神经损伤研究取得重大突破

　　

生物通报道，杜克大学医学中心的科学家在退行性疾病治疗方面取得突破性进展，可能为退行性疾病如亨廷顿氏病和阿尔茨海默氏症病带来新的治疗契机。科学家们将最新的成果文章发表在近期Cell子刊《Chemistry and Biology》上。

 

据悉，科学家们找到一种混合物，具有阻断某些特殊酶的活性，这些特殊的酶具有损伤大脑的活性，科学家们通过果蝇模型（亨廷顿氏病模型）验证该化合物具有阻断特殊酶的活性。

杜克大学医学中心病理学教授Charles S. Greenberg说，我们给突变果蝇（经过遗传处理，患亨廷顿氏病）口服活性转谷氨酰胺酶抑制剂可有效阻断亨廷顿氏病症发展。口服的酶抑制剂是针对组织转谷氨酰胺酶（tissue transglutaminase ，TGM2）。TGM2通过形成带状结构破坏神经细胞。这些TGM2形成的带状结构对细胞外的血液凝块具有有利的作用，但是在细胞内这些带状结构对细胞带来不利的影响。

 

亨廷顿氏病患者在后期生活中常会有严重的精神和运动障碍症，现在没有有效的治疗手段，科学家们仅仅知道哪些基因会导致这些疾病的发生。

 

科学家们通过试验发现新的化合物对阿尔茨海默氏症、帕金森病和亨廷顿氏病都有治疗功效。杜克大学医学院助理教授Thung S. Lai说，我们发现，新化合物不仅对这些退行性疾病有治疗功效，还能治疗其他与TGM2相关的疾病，比如说组织纤维化、器官衰竭和老化。

据Greenberg介绍，这一新药只在动物模型上做过试验，还需要更多的数据才能进行人体临床试验。

 

据悉，研究小组筛选了2000中化合物，只有两组化合物发现具有TGM2抑制活性。

科学家们下一步计划是对该化合物的结构功能进行详细的研究，最大程度开发该药物的潜能。

 

原文摘要：Identification of Chemical Inhibitors to Human Tissue Transglutaminase by Screening Existing Drug Libraries

【Summary】

Human tissue transglutaminase (TGM2) is a calcium-dependent crosslinking enzyme involved in the posttranslational modification of intra- and extracellular proteins and implicated in several neurodegenerative diseases. To find specific inhibitors to TGM2, two structurally diverse chemical libraries (LOPAC and Prestwick) were screened. We found that ZM39923, a Janus kinase inhibitor, and its metabolite ZM449829 were the most potent inhibitors with IC50 of 10 and 5 nM, respectively. In addition, two other inhibitors, including tyrphostin 47 and vitamin K3, were found to have an IC50 in the micromolar range. These agents used in part a thiol-dependent mechanism to inhibit TGM2, consistent with the activation of TGM2 by reduction of an intramolecular disulfide bond. These inhibitors were tested in a polyglutamine-expressing Drosophila model of neurodegeneration and found to improve survival. The TGM2 inhibitors we discovered may serve as valuable lead compounds for the development of orally active TGM2 inhibitors to treat human diseases.

 

（生物通 张欢）