两位****博士发表研究新突破

　　

生物通报道：来自中国科学院上海有机化学研究所生命有机国家重点实验室——生物合成课题组（State Key Laboratory of Bioorganic and Natural Product Chemistry），兰州大学生命科学学院，上海同济大学微生物代谢实验室的研究人员在高效抗肿瘤抗生素azinomycin B的研究方面获得了重要进展。这一研究成果公布在《Cell》子刊《Chemistry&Biology,》上。

文章的通讯作者是来自中国科学院上海有机化学研究所的刘文博士，其早年毕业于四川大学生物工程系，后于中国协和医科大学（中国医学科学院）获得硕士博士学位，2003年入选中国科学院“****”，主要的研究领域是复杂天然化合物的生物合成研究。参与研究还有唐功利博士，他2003年入选中科院“****”，2004年获国家杰出青年基金。

这两位研究人员对复杂天然产物的生物合成和组合生物合成研究都十分感兴趣，长期从事烯二炔类抗生素的生物合成研究，部分成果发表于Science、PNAS等杂志，在国际上引起了较为积极的影响。

这篇文章主要围绕高效抗肿瘤抗生素azinomycin B展开研究。抗肿瘤抗生素是由微生物代谢产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，其种类繁多，已应用于临床的有1O余种。丝裂霉素、阿霉素、博莱霉素、柔红霉素等天然来源的抗肿瘤抗生素以及经化学修饰的同类物，已成为肿瘤治疗的较常用药物。近年来，随着对肿瘤发生、发展机制认识的深入，一些结构新颖、作用机制独特的抗肿瘤抗生素不断涌现，这些抗生素抗肿瘤活性强、选择性高、毒性较低，显示出了很好的应用前景。

Azinomycin B是一种复杂的天然产物，具有潜在的密集功能性（densely assembled functionalities）抗肿瘤活性。研究人员对azi基因簇进行了克隆，以及序列分析，发现了一个重复的I型聚酮合成酶（polyketide synthase，PKS）基因，五个非核糖体肽合成酶（nonribosomal peptide synthetases，NRPSs）基因，以及许多azinomycin B产物的生物合成需要的基因。

之后研究人员还对这种抗肿瘤抗生素进行了具体的序列分析，从中研究人员提出azinomycin B的生物合成途径设置了许多检测机制，确保能合成结构上独一无二，药理学上重要的基团，其中也包括了重要的azabicyclic ring系统和高活性环氧化物的一部分。

注：

1.非核糖体肽合成酶（nonribosomal peptide synthetases，NRPSs）

许多微生物能利用非核糖体肽合成酶（NRPSs）合成结构复杂、种类繁多的的生物活性肽。非核糖体肽因其独特的理化特性和药理学特性已被广泛关注,极具商业开发潜力。NRPSs由多个模块组成,模块的不同空间排列顺序决定其多肽产物的氨基酸序列特异性。NRPSs以多载体巯基化模板机理进行多肽合成,其底物特异性由腺苷酰化结构域和缩合结构域共同实现。

附：

刘文 博士导师
复杂天然化合物的生物合成研究
Email: [e-mail]

个人简历

1988年9月-1992年7 月，四川大学生物工程系微生物专业, 学士学位；

1994年9月---1997年7月，中国协和医科大学（中国医学科学院），硕士学位；

1997年9月---2000年7月；中国协和医科大学（中国医学科学院）博士学位（美国加州大学戴维斯分校化学系联合培养）；

2000年 9月---2001年8 月，美国加州大学戴维斯分校化学系(Department of Chemistry, University of California-Davis)，博士后；

2001年 9月---2003年 8月，美国威斯康星大学麦迪逊分校药学院(School of Pharmacy, University of Wisconsin-Madison)，研究助理；

2003年8月---，入选中国科学院“****”，上海有机化学研究所，研究员
学术任职

中国微生物学会分子生物学专业委员会委员；

上海市化学化工学会有机化学专业委员会委员；

上海市生物化学与分子生物学学会理事会理事；

《有机化学》编委；

《中国抗生素杂志》编委。

主要荣誉

国家自然科学基金委2005年度“杰出青年基金”获得者；

上海市科学技术委员会2005年度“启明星计划”入选者；

上海市科学技术委员会和人事局2005年度“浦江人才计划”入选者。

研究领域：复杂天然产物的生物合成和组合生物合成研究

复杂天然产物的生物合成（Biosynthesis）和化学全合成一样，都是由小分子的简单化合物作为底物，经过一系列顺序协作的化学反应，最终形成复杂化学结构的过程。其主要区别在于：1. 生物合成是一条客观存在的天然途径；2. 负责催化反应的催化剂是酶，即生物体中存在的功能性蛋白质。我们的主要研究内容集中在两个方面：1. 揭示天然产物的生物合成途径，了解自然形成该化合物的天然合成路线；2. 阐明与独特化学结构形成相关的催化剂——酶蛋白的功能。这样的研究在有机化学上也有三个方向的主要用途：1. 在解析生物合成途径和明确酶蛋白功能的基础上，通过对催化剂（蛋白酶）的功能控制，特异性地改变化合物的结构，获得预期的结构类似物，这对于结构复杂的化合物结构修饰尤其有效；2. 将催化剂（蛋白酶）在分子水平进行重组，获得各种组合的合成路线，以类似于组合化学的手段扩展化合物结构的多样性，满足新药发现和发展的需求，即组合生物合成（Combinatorial Biosynthesis）；3. 扩展能够催化特殊反应的酶蛋白在有机合成方面的用途，丰富合成方法学的研究，即化学酶催化途径（Chemoenzymatic Approach）。总体来讲，我们主要是采用生物学的研究手段，解决一些生物体系中的化学问题。负责人长期从事烯二炔类抗生素的生物合成研究，部分成果发表于Science、PNAS等杂志，在国际上引起了较为积极的影响(Featured in: research news, Nat. Biotechnol. 2002, 20, 984; Science and Medicine, the LANCET, 2002, 360, 550; Chem. & Biol. 2002, 9, 956; News, Wisconsin State Journal, Aug. 16, 2002) 。其中美国科技周刊chemistry & engineering news曾先后两次专题报导(C&E News, 2000, 78, 47; C & E News, 2002, 80, 33)，并将催化烯二炔核心结构生物合成的新型聚酮合成酶(PKSE)列为2002年度生物化学领域的16项重要发现之一(C&E News, 2002, 80, 50)。

目前承担和参与的科研项目:

1）国家自然科学基金委“杰出青年基金”，2005-2009；

2）国家自然科学委“面上青年科学基金”项目，2004-2007；

3）国家自然科学基金委“优秀研究群体”项目，2006-2009；

4） “863”计划生物医药领域目标导向类课题，2006-2008；

5） “863”计划生物医药领域重点项目，2006-2009；

6）中科院重要方向性项目，2006-2009；

7）中科院目标方向性项目，2006-2009；

8）上海市科学技术委员会“交叉领域创新团队”专项，2005-2008；

9）上海市科学技术委员会“启明星计划”项目，2005-2008；

10）上海市科学技术委员会“浦江学者计划”项目，编2005-2008。


唐功利 博士

1971年12月出生于山东龙口，研究员，课题组长，2003年入选中科院“****”，2004年获国家杰出青年基金。

E-mail: [e-mail]


教育:

1990年9月－1994年7月 南开大学环境科学系环境化学专业，理学学士。
1994年9月－1999年7月 中国科学院上海有机化学研究所，理学博士。
工作经历:

1999年8月－2000年3月 中国科学院上海有机化学研究所助理研究员，课题组副组长
2000年3月－2000年8月 中国科学院上海有机化学研究所副研究员，课题组副组长
2000年9月－2001年8月 美国加州大学戴维斯分校(University of California-Davis)化学
2001年8月－2003年8月 美国威斯康星大学麦迪逊分校 (University of Wisconsin- Madison) 药学院，研究助理(Research associate)
2003年8月－ 中国科学院上海有机化学研究所研究员，课题组组长
研究领域:

1. 复杂天然产物的生物合成研究：以微生物来源的结构新奇、活性显著的复杂天然产物为目标分子，克隆其生物合成基因簇，从基因和蛋白水平揭示自然界神奇的化学过程，理解其中蕴涵的新型酶催化反应，在此基础上调控其生物合成途径来创造“非天然”天然产物分子多样性。

2. 以微生物次生代谢为基础的抗生素代谢工程与菌种改良：以抗生素的生物合成途径为基础，采用代谢工程的方法和策略致力于提高目标化合物的产量，改变发酵产物的组份及产生新化合物。

3. 以噬菌体展示克隆为基础的活性天然产物靶蛋白的筛选：优化展示克隆的方法，并利用该方法筛选一些高活性天然产物的生物靶分子，进而理解其生物活性的机理。

目前承担的科研项目:

科学院“****”抗肿瘤天然产物的生物合成与新型酶催化反应的发现(2004—2007)
国家杰出青年基金药物化学：天然产物的生物合成、代谢工程与抗肿瘤药物研究(2005-2008)
国家自然科学基金委面上青年基金：抗肿瘤抗生素Saframycin-A的生物合成研究（2005-2007）
国家自然科学基金委面上基金：谷田霉素生物合成基因簇的克隆与功能研究（2007-2009）
上海市青年科技启明星计划: 四氢异喹啉生物碱的组合生物合成研究（2005-2007）
中国科学院重要方向性项目：大环内酯类抗生素代谢工程菌的构建与筛选（2006-2010）
参与国家自然科学基金委 “创新研究群体”：化学生物学导向的有机合成（2007-2009）
参与中国科学院重要方向性项目：化学生物学的几个重要问题（一些酶催化和生物转化过程的研究）（2006-2010）
参与上海市交叉领域创新团队：细胞凋亡的化学基因学研究（2005-2007）

原文检索：

Chemistry and Biology, Vol 15, 693-705, 21 July 2008
Characterization of the Azinomycin B Biosynthetic Gene Cluster Revealing a Different Iterative Type I Polyketide Synthase for Naphthoate Biosynthesis
[Abstract]