《科学》发表细胞研究新突破

　　

生物通报道：来自日本京都大学前沿医学科学研究所分子与细胞生物学系，加拿大麦吉尔大学（McGill University，生物通注）等处的研究人员发现了一种在人类细胞内部起作用的质量控制机制（quality control mechanism）的关键元件，并戏称这种机制有时完成得“太好了”，这一突破性的进展对于一些遗传性疾病的治疗意义重大，比如针对囊性纤维性变(cystic fibrosis，CF)的治疗。这一研究成果公布在7月25日的《Science》杂志上。

领导这一研究的是京都大学分子与细胞生物学系教授Kazuhiro Nagata，参与研究的还包括加拿大麦吉尔大学生物化学及分子遗传学系的David Thomas博士和Gregor Jansen博士，他们共同发现了这种重要的酶：ERdj5。

这种酶存在于细胞的内质网（endoplasmic reticulum，ER）中，内质网是由单位膜围成的形状大小不同的小管、小囊或扁囊构成的一个连续的网状膜系统，其上有很多酶系，其中葡萄糖-6-磷酸酶通常被认为是内质网的标志酶，其他重要酶系有细胞色素P450和细胞色素b5等。内质网参与了蛋白质合成、加工、包装等功能，当内质网中的蛋白发生错误折叠，就必需被通过一个降解过程被降解，而这个过程就需要ERdj5酶的参与。

Thomas博士表示，“ERdj5就像是一个质量控制的检测员”，“如果你曾经拥有过一辆AMC Pacer，现在开的是宝马，那么就会明白什么叫做不同的质控，这就是ERdj5所担当的角色，它能识别出具有缺陷的蛋白，并在其造成干扰前将其降解。”ERdj5是第一个发现的能破坏内质网中错误折叠蛋白的二硫键的一种酶，它能将错误折叠的蛋白拆成一根细长的分子链，并把分子链运出内质网，进行废弃处理。研究人员还认为，一旦二硫键被破坏，ERdj5也能帮助其它酶和分子彻底降解这种错误折叠的蛋白，降解后的氨基酸能再投入循环，用于其它蛋白的合成。

Thomas博士还提出，“不幸的是，这种机制有时运行的太好了”，“就像开着本田但要求宝马的质量一样，比方说，一些人群携带了CFTR蛋白的突变型，这个突变蛋白虽然有损伤，但是分布到组织中仍能有效的工作，然而一些个体中，质量控制机制就会将其降解。这种降解是降解的蛋白，而不是突变本身，从而引发了囊性纤维性变。我们希望这一发现能帮助打开治疗CF的一扇门。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Science 25 July 2008:
Vol. 321. no. 5888, pp. 569 - 572 DOI: 10.1126/science.1159293
ERdj5 Is Required as a Disulfide Reductase for Degradation of Misfolded Proteins in the ER
[Abstract]

注：

1.囊性纤维性变(cystic fibrosis，CF)

囊性纤维性变以前也称为粘滞病或粘液粘稠病(mucoviscidosis)，（稠是说液体中含有某种成分很多的固体，跟 ‘稀’有相对意义）是一种严重隐性基因(autosomal recessive)遗传病。这遗传病的父母都带有隐性致病基因(recessive gene)，不过，他们表面上都是正常无恙。可是母亲每次怀孕时，胎儿就有25%的机会从父母双方各自获得致病基因以致患上遗传病。而胎儿有50%的机会，一如父母一样，带有隐性致病基因。胎儿只有25%的机会完全正常。

囊性纤维性变早在1936年首次在医学文献报道，它的特征是全身的外分泌腺（不是内分泌腺）的功能出了问题，牵连到身体很多器官都有毛病，尤其是肺部和消化道为甚。囊性纤维性变是在欧美最常见及死亡最多的遗传病。

2.内质网（endoplasmic reticulum，ER）

　　真核细胞内具有界膜的细胞器。与高尔基体、溶酶体、过氧化物酶体及细胞核膜等一起，统称为内膜系统。内质网由单位膜围成的形状大小不同的小管、小囊或扁囊构成。是一个连续的网状膜系统，其内腔通连，内质网膜和核外膜相连，内质网腔与核膜间腔也通连。内质网的形态变化很大，随细胞种类、生理条件而异。如鼠肝细胞和一些分泌细胞的内质网有很多平行排列的扁囊；精巢间质细胞内质网为大量小管分支形成网状。在胚胎或未分化的细胞，内质网不发达，较小，随着细胞分化过程之进展，内质网大小和形态复杂性也增加。内质网有粗糙型内质网（rough endoplasmic reticu-lum，rER）和光滑型内质网（sER）两种类型；粗糙型内质网膜外表面附有核糖体颗粒，普遍存在于分泌细胞中，主要合成膜蛋白和很多运输到细胞外面的分泌性蛋白质，如血浆蛋白（包括抗体）、酶原和肽类激素等。光滑型内质网的主要特征是内质网膜上无核糖体颗粒，表面光滑，常由小管、小囊组成网状，多见于精巢间质细胞和肌细胞等。内质网构成细胞质量的15～20％。以大鼠肝为例，内质网膜中蛋白质含量约60～70％，磷脂含量约为30～40％。内质网上有很多酶系，其中葡萄糖-6-磷酸酶通常被认为是内质网的标志酶。其他重要酶系有细胞色素P450和细胞色素b5等。内质网有多种功能：粗糙型内质网主要与蛋白质合成和初步修饰、加工（如蛋白质糖基化等）和转运及与膜之生成有关；光滑型内质网主要与糖原分解、脂类（包括磷脂和类固醇等）合成、细胞解毒作用及参与横纹肌收缩活动等有关。