《Cell》新方法揭示细胞过程

　　

生物通报道：来自麻省理工学院生物工程系，哈佛医学院等处的研究人员在经过多年的研究之后发现了能揭示细胞过程化学信息的新方法，这种新方法也指出了如何最大化这些疾病治疗手段（比如化疗）的功效，这一研究成果公布在10月17日的《Cell》杂志上。

两年前，MIT的研究人员Michael Yaffe和他的同事们报道了一种数据驱动的计算机模型，这种模型能帮助研究人员同时监测几个细胞信号途径之间的相互关系，从而能调控细胞对炎症，生长因子，DNA损伤，以及其它情况下的反应。

这样的一个模型能帮助研究人员描述细胞是如何对生长因子，以及像是化疗这样的治疗手段作出的回应，帮助他们针对个体病人修改治疗方案。

在这篇Cell文章中，研究人员利用了一种新方法从他们的模型中获得了更多的信息：观测模型不能正常工作下细胞中发生的事情，作者称这种方法为“模型断点分析”（model breakpoint analysis，生物通译），这种方法是传统的失败分析方法的延伸，后者通常被工程师们用于调整设计，研究怎样的设计改变会导致桥梁的倒塌或者引擎不能工作。

文章的通讯作者Michael B. Yaffe表示，“对于传统的工程科学家来说，常常利用计算机方法去预测错误的结构，或者断了的电线会造成飞机或者电路中的什么问题——是否会导致不能工作，如果是，那么是什么时间和如何发生的？”

在细胞模型中进行同样的检测能揭示信号途径中重要的，之前未知的方面。

研究人员打破了原有计算机模型，增加了一些不真实的结果，令他们惊讶的是，这个模型仍然能长时间保持精确性。“当我们用于建立这个模型的数据逐渐变糟——生物学上越来越不精确——这个模型还是能正常工作，但当进入一个临界点——breakpoint——这个模型就突然不能预测到任何东西了”。

其中一个重要的，没有预料到的发现就是观察到一个特殊基因，比如癌症中的基因的明显和不明显的突变会减少细胞死亡——比较于正常基因，这说明正常基因无论何时出现了问题都会正常的死去，而肿瘤细胞却不会。

这说明了细胞信号有极大的变化范围——一个生物信号的最高和最低水平，就像你听到的立体声的音量范围，这要比一个特殊信号的绝对水平更能决定细胞的行为。

计算机模型方法有助于了解也许实验室里要花费许多时间才能揭示的生物现象，“而且，不同于单独的观测细胞中的一个信号，我们能同时观测5条，或者8条信号途径”，“这也更加说明了工程技术方面的方法确实有助于了解生物机制。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Cytokine-Induced Signaling Networks Prioritize Dynamic Range over Signal Strength

Signaling networks respond to diverse stimuli, but how the state of the signaling network is relayed to downstream cellular responses is unclear. We modeled how incremental activation of signaling molecules is transmitted to control apoptosis as a function of signal strength and dynamic range. A linear relationship between signal input and response output, with the dynamic range of signaling molecules uniformly distributed across activation states, most accurately predicted cellular responses. When nonlinearized signals with compressed dynamic range relay network activation to apoptosis, we observe catastrophic, stimulus-specific prediction failures. We develop a general computational technique, “model-breakpoint analysis,” to analyze the mechanism of these failures, identifying new time- and stimulus-specific roles for Akt, ERK, and MK2 kinase activity in apoptosis, which were experimentally verified. Dynamic range is rarely measured in signal-transduction studies, but our experiments using model-breakpoint analysis suggest it may be a greater determinant of cell fate than measured signal strength.