续写07十大突破：小差异大不同

　　

生物通报道：来自加拿大麦吉尔大学（McGill University，生物通注）人类遗传学系，魁北克基因组创新研究中心(McGill University and Génome Québec Innovation Centre，www.ebiotrade.com）的研究人员证明DNA水平上个体之间的微笑差异能导致基因表达蛋白的巨大不同，这导致了个体之间的自然特征的许多变化。这一研究成果公布在《Nature Genetics》在线版上。

领导这一研究的是麦吉尔大学魁北克基因组创新研究中心的Jacek Majewski博士，第一作者是其研究助理Tony Kwan，这一研究得到了Genome Canada/Genome Quebec的资金资助，首先由魁北克基因组创新研究中心的主任Tom Hudson提出。

去年年底公布的《Science》十大科学突破之首即为人类基因组差异的研究，在2007年4月来自多个国家的科学家同时在《科学》和《自然·遗传学》杂志上发表了4篇关于Ⅱ型糖尿病的论文，报告了他们对于这种日益常见的疾病的研究成果。他们发现和证实了数个可能增加糖尿病发病风险的基因因素。令人感到振奋的不仅仅是这些发现本身：科学家在过去一年多的时间里以前所未有的速度发现了与许多常见疾病有关的基因和基因突变。这也是《Science》杂志选择关于人类基因组差异的研究作为今年科研突破进展的原因之一。

在人类由30亿个碱基对、大约数万个基因组成的基因组中，哪些基因或者基因的突变可能导致疾病？这种寻找致病基因的工作通常如同大海捞针。人类基因组计划（HGP）和人类基因组单体型图计划（HapMap）这两个超级研究项目的设立兴起了一场致病基因淘金热，其中科学家使用了一种称为“全基因组关联研究”的方法，寻找可能的致病因素。

这种新的方法把注意力集中在人类基因组的一种微小突变上。这种突变是指DNA上的某个“字母”被另外一个字母取代（例如AAG变成了ATG），它被称作“单核苷酸多态性”（SNP）。科学家估计，在人类基因组中可能存在约1500万个单字母突变，或者说，在人类这个遗传结构相当统一的群体内，还有1500万个可能的SNP。借助于基因芯片等新技术，科学家可以同时分析一个人的基因组中的数十万个SNP。把许多健康人和疾病患者（这些人不一定必须属于同一个家族）的SNP结果放在一起，SNP的分布状况就可以显示出致病基因的一些蛛丝马迹。

同样在这项新的研究中，利用了许多来自人类基因组单体型图计划（HapMap）中的数据。Majewski博士表示，“有许多SNPs”，“如果你将这些SNPs汇总起来，就能发现两个个体之间在这些位点上有百万个以上的不同之处，因此你我之间也存在着百万或百万以上的细小差异，着也就是为什么这么难解释尽管只存在少数蛋白编码差异，但是我们看事物，发育以及行为上存在如此至多的表型差异。”

Majewski和他的同事证明了mRNA通过一个称为剪接的自然过程，受到这些SNPs的遗传调控。在某些个体上的SNPs会导致剪接的不同，从而产生巨大的蛋白差异，这些不成比例的影响也许就导致了一些遗传疾病的发生，比如囊性纤维性变病（cystic fibrosis），比如I型糖尿病。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Nature Genetics
Published online: 13 January 2008 | doi:10.1038/ng.2007.57
Genome-wide analysis of transcript isoform variation in humans
『Abstract』

名词解释：

1.单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)

单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP),主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1000个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。

SNP所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异，这种变异可由单个碱基的转换(transition)或颠换(transversion)所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。但通常所说的SNP并不包括后两种情况。

理论上讲，SNP既可能是二等位多态性，也可能是3个或4个等位多态性，但实际上，后两者非常少见，几乎可以忽略。因此，通常所说的SNP都是二等位多态性的。这种变异可能是转换(C T，在其互补链上则为G A)，也可能是颠换(C A，G T，C G，A T)。转换的发生率总是明显高于其它几种变异，具有转换型变异的SNP约占2/3，其它几种变异的发生几率相似。Wang等的研究也证明了这一点。转换的几率之所以高，可能是因为CpG二核苷酸上的胞嘧啶残基是人类基因组中最易发生突变的位点，其中大多数是甲基化的，可自发地脱去氨基而形成胸腺嘧啶。

在基因组DNA中，任何碱基均有可能发生变异，因此SNP既有可能在基因序列内，也有可能在基因以外的非编码序列上。总的来说，位于编码区内的SNP(coding SNP,cSNP)比较少，因为在外显子内，其变异率仅及周围序列的1/5。但它在遗传性疾病研究中却具有重要意义，因此cSNP的研究更受关注。

从对生物的遗传性状的影响上来看，cSNP又可分为2种：一种是同义cSNP(synonymous cSNP),即SNP所致的编码序列的改变并不影响其所翻译的蛋白质的氨基酸序列，突变碱基与未突变碱基的含义相同；另一种是非同义cSNP(non-synonymous cSNP),指碱基序列的改变可使以其为蓝本翻译的蛋白质序列发生改变，从而影响了蛋白质的功能。这种改变常是导致生物性状改变的直接原因。cSNP中约有一半为非同义cSNP。

先形成的SNP在人群中常有更高的频率，后形成的SNP所占的比率较低。各地各民族人群中特定SNP并非一定都存在，其所占比率也不尽相同，但大约有85%应是共通的。

2.囊性纤维性变

囊性纤维性变(cystic fibrosis)以前也称为粘滞病或粘液粘稠病(mucoviscidosis)，（稠是说液体中含有某种成分很多的固体，跟 ‘稀’有相对意义）是一种严重隐性基因(autosomal recessive)遗传病。这遗传病的父母都带有隐性致病基因(recessive gene)，不过，他们表面上都是正常无恙。可是母亲每次怀孕时，胎儿就有25%的机会从父母双方各自获得致病基因以致患上遗传病。而胎儿有50%的机会，一如父母一样，带有隐性致病基因。胎儿只有25%的机会完全正常。

囊性纤维性变早在1936年首次在医学文献报道，它的特征是全身的外分泌腺（不是内分泌腺）的功能出了问题，牵连到身体很多器官都有毛病，尤其是肺部和消化道为甚。囊性纤维性变是在欧美最常见及死亡最多的遗传病。

3.I型糖尿病

又叫青年发病型糖尿病，这是因为它常常在35岁以前发病，占糖尿病的10%以下。1型糖尿病是依赖胰岛素治疗的，也就是说病友从发病开始就需使用胰岛素治疗，并且终身使用。原因在于1型糖尿病病友体内胰腺产生胰岛素的细胞已经彻底损坏，从而完全失去了产生胰岛素的功能。在体内胰岛素绝对缺乏的情况下，就会引起血糖水平持续升高，出现糖尿病。

在1921年胰岛素发现以前，人们没有较好的方法来降低糖尿病病友的血糖，病友大多在发病后不久死于糖尿病的各种并发症。随着胰岛素的发现和应用于临床，1型糖尿病患者同样可以享受正常人一样的健康和寿命。