tPA的新功能：调节大脑中的局部血流

研究发现tPA是调节大脑中局部血液流向脑细胞的关键因素，该发现可能对治疗中风或老年痴呆症有帮助。

　　

生物通报道：魏尔·康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）的研究小组最近发现，组织纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）在脑中大量存在，可能是调节血液流向脑细胞的关键因素。研究结果发表在2008年1月17日的《PNAS》（在线版）上。

 

该项研究的主要作者Costantino Iadecola教授说，我们发现天然的tPA能够影响一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的活性，从而促进血液流向脑细胞。一氧化氮是众所周知的血管扩张剂，因此一氧化氮的量越多，意味着神经细胞活跃时，流向它们的血液就越多。

 

除了阐明自身tPA对神经细胞血流的作用，这项新发现也对中风和老年痴呆症的研究有启示。中风和老年痴呆都与脑中tPA的含量显著降低有关。

 

自从科学家发现tPA能够溶解血块，在过去的二十年它成为了心血管病的研究热点。论文的第一作者Laibaik Park说，基本上来说，tPA就是一个蛋白酶，能够将纤溶酶原切割为纤溶酶。纤溶酶能快速地降解血块。由于上述原因，医生常常给中风的病人注射tPA。

 

Iadecola博士表示，我们真正感兴趣的是，我们在最近的研究中发现，tPA在一定程度上能够调节神经细胞一个表面受体蛋白的活性。这个表面受体被称为NMDA，是相邻神经细胞相互联系的通道，其中充当联系信使的是谷氨酸。当脑细胞的活跃程度升高或降低的时候，tPA浓度的波动似乎会影响在大脑间穿行的谷氨酸的含量。

 

Iadecola博士的研究小组利用基因敲除小鼠（敲除了神经细胞的tPA）来进一步研究其中的机理。他们用力拉小鼠的胡须，然后观测它大脑中与胡须感应有关区域的血流量。在基因敲除小鼠中，胡须的刺激没有引起大脑中相关区域的血流变化，证实了tPA对促进局部血流是必须的。

 

但tPA到底是如何起作用的呢？以前通常认为，tPA能够直接影响NMDA受体的活性。这很快被证明是错误的。这项研究中起重要作用的研究生Eduardo Gallo说，我们发现tPA并没有对NMDA受体有任何的直接抑制作用。

 

因此，研究小组研究其它的心率限制的机制，以解释tPA的作用效果。

 

Gallo表示，NMDA的终产物之一是一氧化氮。在我们的实验中发现，tPA能够帮助激活NMDA受体，以控制产生多少的一氧化氮。tPA就是通过这样的方法来提高神经细胞一氧化氮（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）的活性，进而产生一氧化氮。更多的tPA意味着更活跃的NOS，也就意味着更多的有血管扩张功能的一氧化氮。最后的结果是，促进局部的血液流向脑细胞。

 

还有一个问题是，tPA存在于脑细胞之外，但nNOS的活性和NO的合成是在神经细胞内进行的。Iadecola博士表示，显然还有某些生化反应途径将外部的tPA与内部的机制联系起来。找出这个反应途径的关键分子，是我们继续进行研究的关键内容。他说，这将是脑科学研究中的重要的新发现。

 

我们越来越清楚地意识到，改善脑细胞的供血，是中风和中风后痊愈的关键，也是治疗老年性痴呆症和其它痴呆症中神经细胞功能衰弱的关键。

 

他说，药物或其它调控大脑中自生tPA的干预措施，能帮助保护中风或老年痴呆症后脑细胞的功能，甚至有可能修复一些损伤。要实现这种类型的治疗，还有很长的路要走，但对tPA的研究加深了我们对tPA如何保持神经细胞健康及活跃的理解，这是该研究迈出重要的第一步。（生物通，揭鹰）