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tPA的新功能:调节大脑中的局部血流
【字体: 大 中 小 】 时间:2008年01月21日 来源:生物通
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研究发现tPA是调节大脑中局部血液流向脑细胞的关键因素,该发现可能对治疗中风或老年痴呆症有帮助。
生物通报道:魏尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)的研究小组最近发现,组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)在脑中大量存在,可能是调节血液流向脑细胞的关键因素。研究结果发表在
该项研究的主要作者Costantino Iadecola教授说,我们发现天然的tPA能够影响一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的活性,从而促进血液流向脑细胞。一氧化氮是众所周知的血管扩张剂,因此一氧化氮的量越多,意味着神经细胞活跃时,流向它们的血液就越多。
除了阐明自身tPA对神经细胞血流的作用,这项新发现也对中风和老年痴呆症的研究有启示。中风和老年痴呆都与脑中tPA的含量显著降低有关。
自从科学家发现tPA能够溶解血块,在过去的二十年它成为了心血管病的研究热点。论文的第一作者Laibaik Park说,基本上来说,tPA就是一个蛋白酶,能够将纤溶酶原切割为纤溶酶。纤溶酶能快速地降解血块。由于上述原因,医生常常给中风的病人注射tPA。
Iadecola博士表示,我们真正感兴趣的是,我们在最近的研究中发现,tPA在一定程度上能够调节神经细胞一个表面受体蛋白的活性。这个表面受体被称为NMDA,是相邻神经细胞相互联系的通道,其中充当联系信使的是谷氨酸。当脑细胞的活跃程度升高或降低的时候,tPA浓度的波动似乎会影响在大脑间穿行的谷氨酸的含量。
Iadecola博士的研究小组利用基因敲除小鼠(敲除了神经细胞的tPA)来进一步研究其中的机理。他们用力拉小鼠的胡须,然后观测它大脑中与胡须感应有关区域的血流量。在基因敲除小鼠中,胡须的刺激没有引起大脑中相关区域的血流变化,证实了tPA对促进局部血流是必须的。
但tPA到底是如何起作用的呢?以前通常认为,tPA能够直接影响NMDA受体的活性。这很快被证明是错误的。这项研究中起重要作用的研究生Eduardo Gallo说,我们发现tPA并没有对NMDA受体有任何的直接抑制作用。
因此,研究小组研究其它的心率限制的机制,以解释tPA的作用效果。
Gallo表示,NMDA的终产物之一是一氧化氮。在我们的实验中发现,tPA能够帮助激活NMDA受体,以控制产生多少的一氧化氮。tPA就是通过这样的方法来提高神经细胞一氧化氮(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)的活性,进而产生一氧化氮。更多的tPA意味着更活跃的NOS,也就意味着更多的有血管扩张功能的一氧化氮。最后的结果是,促进局部的血液流向脑细胞。
还有一个问题是,tPA存在于脑细胞之外,但nNOS的活性和NO的合成是在神经细胞内进行的。Iadecola博士表示,显然还有某些生化反应途径将外部的tPA与内部的机制联系起来。找出这个反应途径的关键分子,是我们继续进行研究的关键内容。他说,这将是脑科学研究中的重要的新发现。
我们越来越清楚地意识到,改善脑细胞的供血,是中风和中风后痊愈的关键,也是治疗老年性痴呆症和其它痴呆症中神经细胞功能衰弱的关键。
他说,药物或其它调控大脑中自生tPA的干预措施,能帮助保护中风或老年痴呆症后脑细胞的功能,甚至有可能修复一些损伤。要实现这种类型的治疗,还有很长的路要走,但对tPA的研究加深了我们对tPA如何保持神经细胞健康及活跃的理解,这是该研究迈出重要的第一步。(生物通,揭鹰)