****最新《细胞》解开神经学一谜团

　　生物通报道：来自美国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究院（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，生物通注），上海交通大学医学院神经学系等处的研究人员发现了轴突中线粒体移动性的一个新分子机制，由于调控线粒体在轴突上锚定的机制一直以来科学家们了解得很少，因此这一研究结果的突破对于阐明神经递质释放，细胞内膜结构转运和突触可塑性等分子机制具有重要意义。这一研究成果公布在最新一期的《Cell》杂志上。

领导这一研究的是美国立卫生研究院的盛祖杭教授，其1987年于上海第二医科大学获医学硕士学位，2000年被聘为上海第二医科大学神经生物学教研室客座教授，2001年被聘为二医大长江讲座教授。是二医大与美国NIH联合培养研究生计划的主要策划者和主持人。

神经元可以直接或间接（经感受器）地从体内、外得到信息，再用传导兴奋的方式把信息沿着长的纤维（突起）作远距离传送。信息从一个神经元以电传导或化学传递的方式跨过细胞之间的联结（即突触），而传给另一个神经元或效应器，最终产生肌肉的收缩或腺体的分泌，神经元还能处理信息，也能以某种沿尚未清楚的方式存储信息。神经元通过突触的连接使数目众多的神经元组成比其他系统复杂得多的神经系统。神经元也和感受器如视、听、嗅、味、机械和化学感觉器，以及和效应器如肌肉和腺体等形成突触连接。高等动物的神经元可以分成许多类别，各类神经元乃至各个神经元在功能、大小和形态等细节上可有明显的差别。

神经元跨越突触向另一神经元或效应器所释出的神经递质，便需先在高尔基体中浓缩包装在囊泡内，然后经轴突转送到纤维末梢。线粒体广泛地分布于神经元的各个部分，在轴突末梢特别丰富，是神经元的能量供应中心。

因此线粒体在轴突中的适当分布对于神经功能而言是至关重要的，虽然三分之一的轴突线粒体是可以移动的，但是大部分依然是保持着不动的状态。然而调控线粒体在轴突上锚定的机制至今了解的并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现了线粒体锚定过程中，轴突靶向Syntaphilin（axon-targeted syntaphilin，SNPH，生物通注）的重要作用——与微管相互作用。syntaphilin是盛教授发现的三种SNARE结合蛋白之一（其它两种分别为Snapin和SNAP-29，生物通注），Syntaphilin的功能就像一个分子夹控制SNARE复合物装配中游离的Syntaxin-1的量，从而调节突触囊泡的胞吐。

轴突中的线粒体如果包含有内生性或外生性表达的SNPH，就会失去移动性，研究人员将小鼠中snph基因沉默，结果发现带有移动的轴突线粒体性比例增高，但轴突中总线粒体浓度降低。进一步研究发现在延时刺激（prolonged stimulation，生物通注）过程中snph基因突变的神经细胞会表现出短时间facilitation的增强，这也许是受到突触前膨体（presynaptic bouton，生物通注）中钙信号的影响。

这项研究发现了轴突中调控线粒体稳定性的一个新分子机制，并且这一机制对于神经突触的功能产生了一种生理学上的影响。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Cell, Vol 132, 137-148, 11 January 2008
Docking of Axonal Mitochondria by Syntaphilin Controls Their Mobility and Affects Short-Term Facilitation
『Abstract』

名词解释：

1.突起

一般可由胞体延伸出两种突起即树状突起（简称树突）和轴状突起（简称轴突）。

①树突。从胞体发出的多根而且多分枝的突起。大多数神经元具有多根树突。粗树突的结构和胞体相似，含有粗糙面内质网、线粒体和平行排列的神经元纤维。有些神经元树突的分枝上有树突棘，后者也可与其他神经的末梢接触形成突触，树突的广大面积是神经元接受信息，并处理信息的主要区域。信息以电信号的形式在树突上扩布并被整合。

②轴突。由胞体发出的单根突起，除了接近末梢处之外，各段落之间的粗细无明显差别。它以直角方向发出侧枝。轴突的末梢反复分枝而形成终末，终止于另一神经元或效应器，与它们形成突触。轴突被髓鞘和神经衣或单被神经衣包裹而形成神经纤维。脊椎动物的神经纤维依髓鞘之有无可分为有髓纤维和无髓纤维。轴突内的胞质叫轴浆，内含细长的线粒体、光滑内质网以及纵行排列的微管和神经丝。轴突的功能主要是传送快速的电信号，并在胞体与末梢之间输送物质。轴突的髓鞘是许旺氏细胞膜螺旋式地围绕轴突形成的极层。在两个许旺氏细胞之间有一小段无髓鞘的间隙（约1微米），称做郎维埃氏结。两结间的距离在不同的神经纤维和不同的动物之间有很大的差异，其变动范围在50～1500微米之间。这是神经冲动在轴突上快速跳跃传导的结构基础。

③轴浆运输。某些细胞器和化学物质沿神经突的运输，它既见于轴突也见于树突，由于先在轴突发现，故称为轴浆运输，轴浆运输有顺向与逆向两种：顺向即物质从胞体运到末梢；逆向即从末梢运向胞体，顺向运输远比逆向的量多、速度快。被运输的物质有些是胞体合成的，有些是纤维或末梢从环境中摄取的。轴浆运输有维持存活的作用，它也有维持纤维末梢正常的突触传递的作用。


附：
盛祖杭教授简介

　1. 个人简历：1987年于上海第二医科大学获医学硕士学位，1993年于美国宾夕法尼亚大学医学院分子生物化学和神经科学专业获博士学位，1993-1996年在美国华盛顿大学医学院药理系做博士后研究。1996年起任美国国立健康研究院（NIH)神经突触功能研究室主任，首席研究员。2000年被聘为上海第二医科大学神经生物学教研室客座教授，2001年被聘为二医大长江讲座教授。是二医大与美国NIH联合培养研究生计划的主要策划者和主持人。

　2. 研究方向：主要研究神经递质释放的分子机制及调节，突触蛋白在神经元内的转运与定位，以及细胞内膜结构转运等有关神经细胞生物学重要领域。其实验室研究工作处于国际领先地位。

1996年12月起，盛祖杭教授任美国NIH国立神经失调和中风研究所（NINDS）研究员。其实验室主要研究神经递质释放及其调节的分子机制。实验室研究的主要目标是阐明神经突触囊泡释放及其调节的分子机制。最近的研究项目是通过分子、生化和电生理技术鉴定神经递质释放中涉及的新的成分。采用酵母双杂交技术，我们分离出三种SNARE结合蛋白，分别叫做Snapin、Syntaphilin和SNAP-29。通过体外结合试验、免疫沉淀反应、突触小体组份分析、共转染、原位杂交、免疫细胞化学染色和体内功能研究，该实验室已证明这三种蛋白参与或调节神经递质释放过程。Snapin通过增强SNAREs和Synaptagmin之间的相互作用调节神经突触的传递。Synaptagmin是钙离子依赖性胞吐中的关键分子。Syntaphilin的功能就像一个分子夹控制SNARE复合物装配中游离的Syntaxin-1的量，从而调节突触囊泡的胞吐。虽然SNAP-29主要在膜转运中起作用，但是它也是通过和Syntaxin-1相互作用调节神经突触的传递。该实验室的生化研究结果还表明，PKA-依赖性的磷酸化作用可进一步调节Snapin蛋白的功能，这说明Snapin蛋白可能是突触前PKA的靶点，它通过cAMP-依赖的信号转导途径来调节递质释放。
应用已取得的成果，结合更新的体细胞和生殖细胞遗传研究，一定能揭示SNARE复合物的调节途径，以及在囊泡搭靠和融合机制中其它的蛋白间相互作用，从而阐明神经递质释放和突触可塑性的分子机制。


　3. 科研成果： 近年主要论文：
　　1． Jin-Hua Tian,Zheng-Xing Wu,Michael Unzicker,Li Lu,Qian Cai,Cuiling Li,Claudia Schirra,Ulf Matti,David Stevens,Chuxia Deng,Jens Rettig,and Zu-Hang Sheng: The role of Snapin in neurosecretion: snapin knock-out mice exhibit impaired calcium-dependent exocytosis of large dense-core vesicles in chromaffin cells.J Neurosci. 2005 Nov 9;25 (45):10546-55.
　　2． Qian Cai, Claudia Gerwin, and Zu-Hang Sheng: Syntabulin-mediated anterograde transport of mitochondria along neuronal processes. J Cell Biol. 2005 Sep 12;170 (6):959-69.
　　3． Ping-Yue Pan, Qian Cai, Lin Lin, Pei-Hua Lu, Shu-Min Duan, and Zu-Hang Sheng：SNAP-29-Mediated Modulation of Synaptic Transmission in Cultured Hippocampal Neurons. Journal of Biological Chemistry 280 (27):25769－25779, 2005
　　4． Qian Cai*, Qingning Su*, Claudia Gerwin, Carolyn L. Smith, Zu-Hang Sheng. Syntabulin: a microtubule-associated protein implicated in syntaxin trafficking in neurons. Nature Cell Biology (2004) 6, 941-953 (*equal contributions) (with news & views article and cover).
　　5． Judit Boczan, A. G. Miriam Leenders, and Zu-Hang Sheng. Phosphorylation of syntaphilin by PKA modulates its interaction with syntaxin-1 and annuls its inhibitory effect on vesicle exocytosis. The Journal of Biological Chemistry (2004) 279, 18911-18919.
　　6． Jin-Hua Tian, Sunit Das, and Zu-Hang Sheng. Ca-dependent phosphorylation of syntaxin-1A by DAP-kinase regulates its interaction with Munc-18. The Journal of Biological Chemistry (2003) 278, 26265-26274.
　　7． Sunit Das, Claudia Gerwin, and Zu-Hang Sheng. Syntaphilin binds to dynamin-1 and inhibits dynamin-dependent endocytosis. The Journal of Biological Chemistry (2003) 278, 221-41226.
　　8． Milan G. Chheda, Uri Ashery, Pratima Thakur, Jens Rettig,and Zu-Hang Sheng. PKA phosphorylation of Snapin: modulating its interaction with the SNARE complex. Nature Cell Biology (2001) 3, 331-338.
　　9． Qingning Su, Sumiko Mochida, Jin-Hua Tian, Rashi Mehta,and Zu-Hang Sheng. SNAP-29: A General SNARE Protein that Inhibits SNARE Disassembly and is Implicated in Synaptic Transmission. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98, 1438-1443.
　　10. Guifang Lao, Volker Scheuss, Claudia M. Gerwin, Qingning Su, Sumiko Mochida, Jens Rettig, and Zu-Hang Sheng. Syntaphilin: a syntaxin-1 clamp that controls SNARE assembly. Neuron (2000) 25, 191-201.
　　11. Jeffrey M. Ilardi, Sumiko Mochida, and Zu-Hang Sheng. Snapin: a SNARE-associated protein implicated in synaptic transmission. Nature Neuroscience (1999) 2, 119-124. (with News and Views article).
　　12. Zu-Hang Sheng, Jens Rettig, Terry Cook, and William A. Catterall. Calcium dependent interaction of neuronal N-type calcium channels with presynaptic fusion proteins. Nature (1996) 379, 451-454.
　　13. Zu-Hang Sheng, Jens Rettig, Masami Takahashi, and William A. Catterall.Identification of a syntaxin-binding site on N-type calcium channels. Neuron (1994) 13, 1303-1313.


　4. 联系方式：
　　　E-mail: [e-mail]　 Web site: http://intra.ninds.nih.gov