****人才《细胞》子刊发现细胞因子新功能

　　生物通报道：来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学重点实验室（State Key Laboratory of Molecular Biology），美国德州大学西南医药中心的研究人员发现Ufd1是gp78的一个共因子，这揭示了ERAB过程泛素反应中Ufd1的一个未知功能，也说明了Ufd1在胆固醇代谢过程中的关键作用。这一研究成果公布在《Cell Metabolism》杂志上。

文章的通讯作者是来自上海生命科学研究院李伯良教授，和宋保亮博士，前者的 研究方向为胆固醇代谢平衡的基因表达调控。目前针对胆固醇代谢平衡关键酶—酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT， acyl coezyme A:cholesterol acyltransferase)基因，开展组织结构、表达调控（包括转录、剪接、翻译水平）和功能模式等研究，进而探索与胆固醇代谢平衡、动脉粥样硬化（AS）早期病变、老年痴呆症（AD）、高胆固醇血症（HC）等的关系。

后者为“****”引进人才，研究方向为 胆固醇代谢调控。

原文摘要：
Cell Metabolism, Vol 6, 115-128, 08 August 2007
Ufd1 Is a Cofactor of gp78 and Plays a Key Role in Cholesterol Metabolism by Regulating the Stability of HMG-CoA Reductase
[Abstract]

真核细胞主要有两种蛋白降解途径：一种是溶酶体途径，主要降解经胞吞进入细胞中的胞外蛋白质；另一种是非溶酶体途径，主要经细胞颗粒中的蛋白酶体降解泛素化的细胞内蛋白质。泛素2蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway ,UPP) 不仅是一种破坏陈旧或损坏蛋白质的重要机制之一，而且还参与调节细胞周期进程、基因转录调节、受体胞吞、抗原呈递、细胞增生与分化以及信号转导等各种细胞生理过程。UPP 水解底物的主要步骤为：识别被降解的靶蛋白；多个泛素分子共价结合到蛋白质底物上形成多聚泛素链；通过26S 蛋白酶体复合物降解靶蛋白，同时释放游离的、可重新利用的泛素分子。

2004年诺贝尔化学奖的获得者以色列科学家阿夫拉穆-赫什科博士就以泛素介导的蛋白质降解和泛素在细胞周期调控中的作用获得了此次诺贝尔奖。在细胞中，除了那些构成细胞结构和担负着细胞基本功能的蛋白质外，大部分蛋白质都是细胞中的匆匆过客，对于这些短期存在的蛋白质，一种泛素（一种高度保守的小蛋白质，在绝大多数真核生物细胞中都存在）做为中间体可以根据细胞执行的功能和细胞的需要对这些短期蛋白质进行选择性的降解。在这个过程中，对那些需要进行降解的蛋白质，泛素会主动与其结合。蛋白质一旦与泛素联姻，就意味着它将开始死亡之旅。

在这个过程中三种酶（可以促进生物化学反应的一类小型蛋白质）将依次发挥作用：酶E1由泛素激活后，酶E2就做为载体背负着泛素去寻找那个注定要踏上死亡之旅的蛋白质，而酶E3则主要负责将泛素连接到蛋白质上。在这个过程中，酶E3所发挥的作用最大。细胞分裂涉及到组织和器官的生长和内部新老细胞的更替，涉及到组织器官如何维持其原有的形态和功能，对癌症控制、器官组织的修复以及疾病的治疗均有十分重要的意义。 

膜锚定泛素连接酶gp78能促进错误折叠内质网（endoplasmic reticulum，ER）蛋白，和HMG-CoA还原酶（固醇调控）的降解。之前的研究发现泛素融合降解基因（ufd1，由UFD1基因编码，是泛素依赖性降解系统或泛素融合降解途径中的一个关键因子）在内质网相关蛋白降解（ER-associated protein degradation,或ER-associateddegradation,ERAD，真核细胞蛋白质质量控制的重要途径）与Npl4和VCP相互作用中扮演着重要的作用：VCP-Ufd1-Npl4复合物可以识别多泛素链（polyubiquitin chains），并将泛素蛋白传送到蛋白酶上。

在这篇文章中，研究人员发现Ufd1直接与gp78相互作用，而且是gp78的一个共因子。Ufd1可以增强gp78的E3活性，加速泛素化和还原酶的降解，并最终促进低密度脂蛋白的受体介导吸收。同时研究人员证明Ufd1的单泛素化位点对于gp78的活性增强是必需，而其多泛素化位点则对于ERAB的泛素化后步骤也是关键的一个元素。

因此这一研究说明Ufd1是gp78的一个共因子，这揭示了ERAB过程中泛素反应，Ufd1的一个未知功能，也说明了Ufd1在胆固醇代谢过程中的关键作用。
（生物通：张迪）

附：
李伯良

研究员，中国生物化学与分子生物学会基因专业委员会主任

Email:[e-mail]

个人简介

1994年被批准为博士生导师，1993年特聘为研究员，1989年被破格晋升为副研究员，1983年在中国科学院上海生物化学研究所研究生毕业并获硕士学位，1979年毕业于北京大学生物系生物化学专业。曾在美国Dartmouth医学院先1年、后多次短期合作研究（Visiting Scientist，1993-1994、1998、2000、2002）和美国New Jersey-UMDNJ从事研究2年（Research Associate， 1986-1988）。

2000年起在中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所从事研究，任所长（2000-2003）、研究组长、博士生导师、研究员、学术与学位委员会委员。曾在中国科学院上海生物化学研究所从事研究（1983-2000），任所长（1997-2000）、常务副所长（1995-1997，法人代表主持工作）、学术委员会主任（1995-2000）、研究组长（1991-2000）、博士生导师（1994-2000）、研究员（1993-2000）、学术与学位委员会委员（1992-2000）、副研究员（1989-1993）。

2005年起任中国生物化学与分子生物学学会基因专业委员会主任，1997年起任中国生物工程学会第2届理事、第3届常务理事、第4届理事；1998年起被聘任中国医学科学院医学生物学研究所客座教授，1994年起被聘任浙江大学兼职教授；2004年起任《中国生物化学与分子生物学报》编委，2001年起任《科学通报》特邀编委，1998年起任《生命的化学》编委、常务编委、副主编，1996起任《生物化学与生物物理学报》常务编委、副主编、主编。曾任：《Cell Research》编委(2002-2006)，上海市生物工程学会第3届常务理事（2002-2006）、第2届理事（1999-2002），中国科学院上海生命科学研究院党委书记（2002-2004）和学术委员会常务委员（2000-2006）；中国生物化学与分子生物学会第8届副理事长兼秘书长（2001-2005）、第7届副理事长（1997-2001），中国科学院生命科学/微观生物学专家委员会（1997-2003）、生物技术专家委员会（1996-2003）和国际合作专家委员会（1996-2003）的委员，上海交通大学的兼职教授（1997-2000），上海市生物化学与分子生物学会的理事（1994-2003）。

一直从事生物化学、分子生物学、分子遗传学等方面工作。至今，发表研究论文近80篇、综述文章10多篇，发明专利已授权7项、申请中2项，获国家科技进步二等奖1项和中国科学院及省部级科技进步一等奖2项、二等奖3项、三等奖3项；获得中国科学院“****”管理5年基金（1999）、国家杰出青年科学基金的延续基金（1997）、上海市优秀学科带头人基金（1996）、首届国家杰出青年科学基金（1994）、国家基金委中青年人才专项基金（1993）；受到中国科学院先进领导班子（上海生物化学研究所所长）表彰（2000）、中国科学院有突出贡献的中青年科学家表彰（1992）、国家"863"研究突出贡献表彰（1991）、国家"七五"攻关研究重要贡献表彰（1991）；获得上海市优秀专业技术人才称号（2004）、上海市科技精英提名奖（1998）、香港“求是科技基金会”杰出青年学者奖（1995）、国务院颁发政府特殊津贴（1994）；获得中国科学院优秀博士生导师奖（1999）、中国科学院上海分院优秀博士生导师奖（1997）。

研究工作

研究方向为胆固醇代谢平衡的基因表达调控。目前针对胆固醇代谢平衡关键酶—酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT， acyl coezyme A:cholesterol acyltransferase)基因，开展组织结构、表达调控（包括转录、剪接、翻译水平）和功能模式等研究，进而探索与胆固醇代谢平衡、动脉粥样硬化（AS）早期病变、老年痴呆症（AD）、高胆固醇血症（HC）等的关系。

研究涉及的主要内容：
1.人ACAT1基因表达的新型反式剪接及其与胆固醇代谢平衡、AS、AD等的关系；
2.ACAT2基因在肝肠组织细胞的特异表达调控及其与HC等的关系；
3.ACAT基因在单核/巨噬细胞中的表达调控及其对胆固醇代谢的生理与病理包括AS早期病变的机理；
4.ACAT基因表达调控与细胞膜胆固醇功能的关系及其对细胞生长、分化、凋亡、癌变等活动的影响；
5.ACAT表达的相关功能基因、对应信号转导与胆固醇代谢平衡的网络调控；
6.ACAT的药靶系统及其对AS、AD、HC等重要疾病治疗新药筛选的应用。

ACAT定位于细胞的内质网膜，是含量极低的膜蛋白，是细胞内唯一催化游离胆固醇与脂肪酸生成胆固醇酯的酶（多聚体变构酶），是胆固醇及其酯类代谢平衡的关键酶之一。ACAT在胆固醇的吸收、转运、细胞膜功能作用等生理过程发挥极其重要作用。病理上，它在巨噬细胞中大量地合成胆固醇酯，形成泡沫细胞，即AS早期病变；它还影响神经细胞膜内的胆固醇量，直接调节产生A-beta，从而与AD相关；它在肝肠细胞中的活性变化，影响胆固醇酯的合成与血液转运，而与HC相关。因此，它是重要的药物靶蛋白。但由于它是含量极低的内质网膜蛋白，国际上至今未能纯化其天然型酶蛋白。所以，在基因水平开展的工作，对深入研究ACAT功能机制、胆固醇代谢平衡及其与相关疾病关系，显得极为重要，是目前唯一切实可行的途径。文献报道的ACAT家族基因包括ACAT1、ACAT2基因。人ACAT1基因在各种组织细胞中广泛表达，而人ACAT2基因主要在肝肠细胞特异表达。本实验室与长期从事ACAT的酶学作用机制、结构功能研究并最先克隆报道人ACAT cDNA基因的美国Dartmouth医学院生物化学系主任TY Chang教授实验室进行优势互补合作，对ACAT基因的组织结构、表达调控等进行系统的研究。在首先报道人ACAT1和ACAT2基因组织结构及其启动子序列并发现人ACAT1 mRNA序列来自两条不同的染色体、干扰素-gamma与全反式视黄酸协同调控人ACAT1基因P1启动子的转录活性、人ACAT2基因启动子具有细胞特异和分化依赖的转录活性等研究积累基础上，深入进行ACAT基因相关的上述几方面研究探索，旨在建立相应前沿性研究体系的同时，不断揭示ACAT基因表达调控的功能作用及其分子机制，促进阐明ACAT基因的表达调控在胆固醇及其酯类代谢平衡过程的生理功能、病理变化中的作用机理及与重要疾病的关系，为相关疾病的预防、诊治和药物等研究提供重要的基础。

正在主持（3项）、合作负责（2项）的国家973、863、基金委重大及中国科学院、上海市研究基金共5项。已完成的国家、省部级研究28项（主持13项、合作负责7项、参加8项）。对科研工作要求：尽兴选择、反复论证有基础积累的前沿性课题，精细掌握、即时创造课题研究所需要的技术方法，纵深拓宽、交叉运用所学知识于研究实验分析，及时调整、不断实验有针对性的研究思路，细致观察、实验解决研究进程所遇重要现象问题，善于总结、科学表达大量实验所获得的研究结果。

宋保亮 
 
Mail地址 [e-mail] 
研究方向 胆固醇代谢调控 

研究工作 
胆固醇是细胞膜的关键组成成分，其主要作用是调节膜的流动性。胆固醇代谢异常会导致心血管疾病、阿尔海默氏病及胆结石等的发生。生物体有非常精细的机制以调控胆固醇代谢平衡，我们实验室主要对胆固醇代谢的两个重要方面－胆固醇合成及吸收进行研究，以加深人们对胆固醇代谢平衡调控的理论认识，并且为研发新型降胆固醇药物提供基础。 
获奖情况 2006年获上海市“科技启明星”称号。

个人简介 
1997年毕业于南京大学，获理学学士学位。2002年毕业于中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，获理学博士学位。2002年至2005年，在美国德克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究。2005年10月起，在中科院生物化学与细胞生物学研究所任研究员，课题组长，博士生导师，“****”人才引进。 2006年获上海市“科技启明星”称号。 

近期论文 
1) Song BL, Debose-Boyd RA. (2006). Insig-dependent ubiquitination and degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase stimulated by delta - and gamma -tocotrienols. J Biol Chem. [Epub ahead of print] 
2) Song BL*, Wang CH*, Yao XM*, Yang L, Zhang WJ, Wang ZZ, Zhao XN, Yang JB, Qi W, Yang XY, Inoue K, Lin ZX, Zhang HZ, Kodama T, Chang CC, Liu YK, Chang TY, Li BL. (2006). Human acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 2 gene expression in intestinal Caco-2 cells and in hepatocellular carcinoma. Biochem J. 15: 617-26. (*: These persons contributed equally)
3) Song BL, Sever N, and DeBose-Boyd RA. (2005). Gp78, a membrane anchored ubiquitin ligase, associates with Insig-1 and couples sterol-regulated ubiquitination to degradation of HMG CoA reductase. Molecular Cell, 19: 829-840. 
4) Song BL, Javitt NB, and DeBose-Boyd RA. (2005). Insig-mediated degradation of HMG CoA reductase stimulated by lanosterol, an intermediate in the synthesis of cholesterol. Cell Metabolism, 1: 179-189
5) Sever N, Lee PCW, Song BL, Rawson RB, and DeBose-Boyd RA. (2004). Isolation of mutant cells lacking Insig-1 through selection with SR-12813, an agent that stimulates degradation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase. J Biol Chem, 279: 43136-47
6) Song BL and Debose-Boyd RA. (2004). Ubiquitination of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase in permeabilized cells mediated by cytosolic E1 and a putative membrane-bound ubiquitin ligase. J Biol Chem, 279: 28798-28806
7) Sever N*, Song BL*, Yabe D*, Goldstein JL, Brown MS, and DeBose-Boyd RA. (2003). Insig-dependent ubiquitination and degradation of mammalian 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase stimulated by sterols and geranylgeraniol. J Biol Chem, 278: 52479-52490. (*: These persons contributed equally)
8) Song BL*, Qi W*, Yang XY, Chang CCY, Zhu JQ, Chang TY and Li BL. (2001). Organization of human ACAT-2 gene and its cell-type-specific promoter activity. Biochem Biophys Res Commun, 282: 580-588 (*: These persons contributed equally)