中山大学最新《PNAS》文章

　　生物通报道：来自中山大学北校区中山医科大学药理学与生物化学系的研究人员发现霍乱毒素能诱导大鼠C6和原代胚胎人类恶性胶质瘤细胞体外分化，因此认为霍乱毒素可以作为分化治疗的潜在候选物，并且蛋白激酶A/cAMP响应元素结合蛋白途径的激活也许是胶质瘤分化一个关键的和必需的因子。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者是来自中山医科大学的颜光美 教授，其倡导的公开、公正、公平的方式进行医药采购，有利于杜绝医药采购中的不正之风，被誉为“阳光下的交易”。

原文摘要：
Published online before print August 6, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0701990104
Cholera toxin induces malignant glioma cell differentiation via the PKA/CREB pathway
[Abstract]

神经胶质瘤简称胶质瘤（Malignant gliomas）是发生于神经外胚层的肿瘤。神经外胚层发生的肿瘤有两类，一类由间质细胞形成，称为胶质瘤；另一类由实质细胞形成，称神经元肿瘤。由于从病原学与形态学上还不能将这两类肿瘤完全区别，而起源于间质细胞的胶质瘤又比起源于实质细胞的神经元肿瘤常见得多，所以将神经元肿瘤包括有胶质瘤中，统称为胶质瘤。

胶质瘤的分类方法很多，临床工作者往往采用的是分类比较简单的Kernohan分类法。各型胶质瘤中，以星形细胞瘤最多，其次为胶质母细胞瘤，其后依次为髓母细胞瘤、室管膜瘤、少枝胶质瘤、松果体瘤、混合性胶质瘤、脉络丛乳头状瘤、未分类胶质瘤及神经元性肿瘤。各型胶质瘤的好发部位不同，如星形细胞瘤成人多见于大脑半球，儿童则多发在小脑；胶质母细胞瘤几乎均发生于大脑半球；髓母细胞瘤发生于小脑蚓部；室管膜瘤多见于第4脑室；少枝胶质瘤大多发生于在脑半球。

胶质瘤以男性较多见，特别在多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤，男性明显多于女性。各型胶质母细胞瘤多见于中年，室管膜瘤多见于儿童及青年，髓母细胞瘤几乎都发生在儿童。胶质瘤的部位与年龄也有一定关系，如大脑星形细胞瘤和胶质母细胞瘤多见于成人，小脑胶质瘤（星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤）多见于儿童。 

胶质瘤大多缓慢发病，自出现症状至就诊时间一般为数周至数月，少数可达数年。恶性程度高的和后颅窝肿瘤病史较短，较良性的或位于静区的肿瘤病史较长。肿瘤若有出血或囊变，症状会突然加重，甚至有类似脑血管病的发病过程。胶质瘤的临床症状可分两方面，一是颅内压增高症状，如头痛、呕吐、视力减退、复视、精神症状等；另一是肿瘤压迫、浸润、破坏脑组织所产生的局灶症状，早期可表现为刺激症状如局限性癫痫，后期表现为神经功能缺失症状如瘫痪。

胶质瘤的诊断，根据其生物学特征、年龄、性别、好发部位及临床过程进行分析，在病史及体征基础上，采用电生理、超声波、放射性核素、放射学及核磁共振等辅助检查，定位正确率几乎是100%，定性诊断正确率可在90%以上。胶质瘤的治疗，以手术治疗为主，由于肿瘤呈浸润性生长，与脑组织无明确分界，难以彻底切除，术后进行放射治疗、化学治疗、免疫治疗极为必要。手术治疗的原则是在保存神经功能的前提下尽可能切除肿瘤。早期肿瘤较小又位于适当部位者可争取全部切除。位于额叶或颞叶的肿瘤，可作脑叶切除。当额叶或颞叶肿瘤范围较广不能全部切除时，可同时切除额极或颞极作内减压术。肿瘤位于运动、言语区而无明显偏瘫、失语者，宜注意保存神经功能，适当切除肿瘤，避免发生严重后遗症。脑室肿瘤宜从非功能区切开脑组织进入脑室，尽可能切除肿瘤，解除脑梗阻。位于丘脑、脑干的胶质瘤，除小的结节性或囊性者可作切除外，一般作分流术，缓解增高的颅内压后，进行放射治疗等综合治疗。放射治疗宜在手术后一般状况恢复后尽早进行。

胶质瘤的化学治疗倾向于联合用药，根据细胞动力学和药物对细胞周期的特异性，用几种药物以提高疗效。如亚硝基脲类药物与VCR、PCB联合应用，或与VM26、ADM、甲氨喋呤（MTX）、博来霉素（BLM）等联合应用。为提高局部药物浓度、降低全身毒性，亦可采用特殊给药途径，如通过Ommaya储液器，局部注入ADM、MTX。通过选择性导管从供应肿瘤血液的动脉注入肿癌药物。胶质瘤的免疫治疗，包括主动免疫接种肿瘤疫苗、淋巴结内注入免疫核糖核酸及应用免疫调节剂如左旋咪唑、PSK、PSP等也都在临床应用，可收到减轻放疗化疗反应，增强免疫力的作用。

但是目前化学预防策略（chemoprevention strategies）了解和研究的甚少，在这篇文章中，研究人员围绕霍乱毒素（cholera toxin，即霍乱菌产生的外毒素，已经证明它是能引起腹泻的毒素，也称为霍乱肠毒素（cholera enteroto－xin）或霍乱原（choleragen）），这种毒素的作用机理是由于霍乱毒素能使腺苷酸环化酶的调控分子（G蛋白）ADP核糖基化，从而失掉三磷酸鸟（嘌呤核）苷酶的活性，使腺苷酸环化酶活化造成。随着腺苷酸环化酶之活化，细胞内的环状AMP的量增加，成为向肠道内渗出大量水分（即下泻）之原因。B亚单位与肠道上皮的靶细胞膜上的CM1神经节苷脂（Ganglioside）结合。

他们发现霍乱毒素能诱导大鼠C6和原代胚胎人类恶性胶质瘤细胞体外分化，这种分化具有典型性形态学上的变化，增加了胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acid protein）的表达，减少了Ki-67的表达，抑制细胞增殖，以及将细胞积累在细胞周期的G1期。

而且霍乱毒素也可以引发G1细胞周期调控蛋白cyclin D1和Cdk2极大的减少，细胞周期抑制蛋白p21^Cip1和p27^Kip1的过量表达。进一步RNA干扰实验妨碍吸纳cAMP依赖性蛋白激酶A活性的终止，或者cAMP响应元素结合蛋白的沉默都会导致分化被抑制。

这些发现说明霍乱毒素可以作为分化治疗的潜在候选物，并且蛋白激酶A/cAMP响应元素结合蛋白途径的激活也许是胶质瘤分化一个关键的和必需的因子。
（生物通：张迪）

附：
颜光美 教授 

男，汉族，１９５７年４月出生，湖南娄底人，中共党员，博士研究生学历，药理学教授，博士生导师，广东省政协第八届委员会委员。１９７４年高中毕业回乡务农，１９７６年就读湖南医学院医疗系，１９７９年毕业分配到湖南吉首大学医学系任助教。１９８０年到湖南医学院药理高师班进修一年半。１９８２年考入中山医学院就读药理学硕士研究生，１９８５年毕业留校，在基础学院药理学教研室工作并继续在职攻读博士研究生，１９８９年获医学博士学位。１９９１年被国家教育委员会和国务院学位委员会评为“做出突出贡献的中国博士学位获得者”。１９８７年晋升讲师，１９８９年晋升副教授，１９９５年晋升教授，１９９７年任博士生导师。１９９１年６月赴美国，先后在美国国立卫生研究院精神卫生研究所、印第安那大学药理与毒理系进行博士后学习和客座研究工作。１９９６年２月回国，同年６月任中山医科大学副校长、校党委常委。 



颜光美:《二十世纪湖南人物》 

中山医科大学副校长。

湖南省娄底市人,1957年生于娄底一个农民家庭。高中毕业后回乡参加农业生产,当过农科站站长、学校代课教师。1976年被推荐到湖南医学院读书。1979年毕业后,自愿到湘西吉首大学任教。他认为“在艰难的环境里,人可以奋发向上”。1982年考取中山医科大学研究生。1989年获得博士学位。1991年获国际福格地奖学金,到美国国立卫生研究院做博士后研究。在美国5年,他的知识更加广博、专深和丰富,其事业和家庭都步入佳境。有美国名师指点,有妻子、孩子相伴,别人以为他不会回国了。当母校中山医科大学校长到美国盛情邀请他回国回校工作时,他动心了,领情了,决心把国外先进的科学技术和管理经验带回国服务于母校,还主动联络了在美国、加拿大、英国和澳大利亚留学的12位博士回国。他成为1996年全国新闻人物。

回母校后不到一年,任中山医科大学副校长,主管学校的教学、科研和部分外事工作。他克服管理上的种种困难,努力创新管理制度。1998年又兼任中山医科大学附属三院院长、党委书记。他不畏艰难,力图建设一座新型医院：首先要有社会责任感和良好的声誉,充分体现人道主义精神；二要业务素质高,在广东乃至全国都能数得着；三要人际关系宽松和谐,有利于人才的成长。作为院长,他要求自己具备人道主义的价值观,对生命的尊重,对人的负责。他在医院公共事务部提出一个响亮的口号:“最宝贵的是生命,最重要的是健康。”他规定院里的两部轿车用来接送老教授、老专家上下班；对每位博士导师每月补助1000元津贴；大幅度提高门诊量,增加效益。并深化改革,解决医疗设备、药品采购上的不正之风。他说:“在三院,我不会利用权力为自己去谋取私利,但我也不能容忍任何人利用权力去谋取私利。”1999年4月7日,他按国际惯例进行医疗设备采购的公开招标,由9名评标专家组独立进行评估,同时请纪检、监察、新闻单位全程现场监督。此举十分成功,比常规采购节约资金20%以上,并以公开、公正、公平的方式进行,有利于杜绝医药采购中的不正之风,被誉为“阳光下的交易”。

这种改革触犯某些人既得利益,引起轩然大波。1999年4月15日,上级在三院召开全体职工大会,免除他的附属三院院长、党委书记职务。其理由是：公开招标在医疗界造成不良影响,而且没有请示上级。在大会上,他的讲话6次被职工的掌声所打断。会后又有上百名教授和职工联名写信为他申辩。他尽管遭受挫折,但坚信自己的所作所为符合国家的利益,也顺应民众的要求,一不后悔,二不胆怯,三充满信心。1999年7月23日《南方周末》报在人物栏目发表了长篇报道和短评,称他是一位新理想主义者。