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　　生物通综合：来自中科院上海生命科学研究院营养科学研究所陈雁研究组发现了一个新的Raf-1调控蛋白，第一次揭示了Raf-1的空间调控方式，并提示了一种在高尔基体上遏制ERK信号通路的新机制，为未来研究肿瘤细胞过度增生的分子机理进而治疗癌症提示了一个新的思路和新的靶点。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》上。

这一研究受到中科院****、国家杰出青年基金、国家重大科学研究计划、以及上海市科委的资助。 

原文摘要：
Published online before print August 27, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0701298104
Spatial regulation of Raf kinase signaling by RKTG [Abstract]

日前发表了中科院上海生命科学研究院营养科学研究所陈雁研究组关于ERK信号通路调控的最新研究成果。该研究
陈雁研究组的博士生冯琳等人发现了一个新的ERK信号通路的负调控蛋白，并将其命名为RKTG(Raf Kinase Trapping to Golgi)。RKTG与已知的脂联素受体(AdipoR1和AdipoR2)同属于PAQR家族，具有七次跨膜蛋白的特有结构。研究发现，和定位在质膜上的脂联素受体有所不同，RKTG特异定位于高尔基细胞器上，并且具有与脂联素受体完全不同的功能。RKTG通过与Raf-1的相互结合将胞质中分布的Raf-1锚定在高尔基体上，从而干扰了Raf-1与其上游的Ras以及下游的MEK蛋白的结合，并且削弱Raf-1激酶的活化，继而阻碍了Ras将信号向下游分子传递，最终导致ERK信号受到抑制。该结论在小鼠模型中得到了进一步的验证，在RKTG敲除小鼠中ERK活性增强，并且在受到生长因子刺激时表现出更强烈、持续时间更长久的ERK激活。

ERK信号通路在细胞增殖和分化等关键过程中发挥了重要的作用。ERK信号在体内受到严格调控，细胞类型不同、刺激因素不同、激活持续时间不同等因素可以产生不同的ERK信号，导致不同的生物学效应，而其失调会导致恶性肿瘤的发生。近年来对ERK通路的成员，如RAS、MEK等分子的亚细胞空间调控的发现为进一步阐释ERK信号复杂的调控方式提供了新的思路，然而Raf是否也受到空间调控却尚未发现。冯琳等人的研究发现了一个新的Raf-1调控蛋白，第一次揭示了Raf-1的空间调控方式，并提示了一种在高尔基体上遏制ERK信号通路的新机制，为未来研究肿瘤细胞过度增生的分子机理进而治疗癌症提示了一个新的思路和新的靶点。

附：
陈雁 


研究方向 细胞信号传导，基因调控，免疫调节，肿瘤发生机理 
 
个人简历 1983年 华西医科大学医学系，学士
1986年 华西医科大学儿科系，硕士
1986年－1987年 华西医科大学附属医院儿科，住院医师
1987年－1989年 华西医科大学医学分子生物学研究所，助教
1994年 美国Indiana大学医学和分子遗传系，博士
1994年－1996年 美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)，博士后
1996年－1998年 美国Salk研究所，博士后
1998年－2004年 美国印第安纳大学医学和分子遗传系，助理教授，副教授
2004年－ 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，研究员 

研究内容介绍 　

运用分子生物学、细胞生物学和动物模型研究TGF-beta和营养疾病有关的细胞信号传导，基因调控，免疫调节，肿瘤发生机理和动物早期发育。 

主要论文 1. Chen, Y., Mestek, A., Liu, J., Hurley, J.A. And Yu, L. (1993) Molecular cloning and functional expression of a mu opioid receptor from rat brain. Molecular Pharmacology 44, 8-12. (Accelerated Communication) 院
2. Chen, Y., Mestek, A., Liu, J. And Yu, L. (1993) Molecular cloning of a rat kappa opioid receptor reveals sequence similarities to the mu and delta opioid receptors. Biochemical Journal 295, 625-628共济
3. Chen, Y. And Yu, L. (1994) Differential regulation by cAMP-dependent protein kinase and protein kinase C of the mu opioid receptor coupling to a G protein-activated potassium channel. Journal of Biological Chemistry 269, 7839-7842. (Communication) 研
4. Mestek, A., Hurley, J.H., Bye, L.S., Campbell, A.D., Chen, Y., Tian, M., Liu, J., Schulman, H. And Yu, L. (1995) The human mu opioid receptor: molecular cloning, pharmacological characterization, and modulation of intracellular signaling by protein kinase. Journal of Neuroscience 15, 2396-406200092
5. Chen, Y., Knudsen, E.S. And Wang, J.Y.J. (1996) The RB/P107/P130 phosphorylation pathway is not the target of inhibition in rapamycin-induced delay of G1/S transition. Oncogene 13, 1765-1771同济西苑
6. Liu, Z., Baskaran, R., Lea-Chou, E.T., Wood, L.D., Chen, Y., Karin, M. And Wang, J.Y.J. (1996) Three distinct signaling responses by murine fibroblasts to genotoxic stress. Nature 384, 273-276同济
7. Chen, Y., Knudsen, E.S. And Wang, J.Y.J. (1996) Cells arrested in G(1) by v-Abl tyrosine kinase do not express cyclin A despite the hyperphosphorylation of RB. Journal of Biological Chemistry 271, 19637-19640 (Communication) 65976 455
8. Chen, Y., Lebrun, J.J. And Vale, W. (1996) Regulation of transforming growth factor beta- and activin-induced transcription by mammalian Mad proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 12992-12997
9. Chen, Y., Bhushan, A. And Vale, W. (1997) Smad8 mediates the signaling of the ALK-2 receptor serine kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94, 12938-12943
10. Bhushan, A., Chen, Y. Candia, A. Cho, K. And Vale, W. (1998) Serine kinase receptor, ALK-4 mediates the formation of the Spemman's organizer. Developmental Biology 200, 260-268
11. Nagarajan, R.P., Liu, J. And Chen, Y. (1999) Smad3 inhibits transforming growth factor-beta and activin signaling by competing with Smad4 for FAST-2 binding. Journal of Biological Chemistry 274, 31229-35
12. Nagarajan, R.P., Zhang, J., Li, W. And Chen, Y. (1999) Regulation of Smad7 promoter by direct association with Smad3 and Smad4. Journal of Biological Chemistry 274, 33412-8
13. Nagarajan, R.P. And Chen, Y. (2000) Structural basis for the functional difference between Smad2 and Smad3 in FAST-2 (forkhead activin signal transducer-2)-mediated transcription. Biochemical Journal 350, 253-259.14. Nagarajan, R.P., Chen F., Li W., Vig, E., Harrington, M.A., Nakshatri, H. And Chen, Y. (2000) Repression of transforming growth factor-beta-mediated transcription by Nuclear Factor-kappaB. Biochemical Journal 348, 591-196. 
15. Chen, F., Ogawa, K., Liu, X., Stringfield, T.M. And Chen, Y. (2002) Repression of Smad2 and Smad3 transactivation by association with a novel splice variant of CCAAT binding factor C subunit. Biochemical Journal 364, 571-7. 
16. Chen, F., Ogawa, K., Nagarajan, R.P., Zhang, M., Kuang, C. And Chen, Y. (2003) Regulation of TG-interacting Factor by Transforming Growth Factor-beta. Biochemical Journal 371,257-63. 
17. Ogawa, K., Chen, F., Kim, Y.J. And Chen. Y. (2003) Transcriptional regulation of tristetraprolin by Transforming Growth Factor-beta in human T cells. Journal of Biological Chemistry 278,30373-81
18. Kuang, C. And Chen, Y. (2004) Tumor-derived C-terminal mutations of Smad4 with decreased DNA binding activity and enhanced intramolecular interaction. Oncogene 23:1021-9.