****人才最新文章解析调节胆固醇代谢的新机制

　　生物通综合：来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学重点实验室（State Key Laboratory of Molecular Biology），美国德州大学西南医学中心的研究人员鉴定出一个新的gp78结合蛋白Ufd1，并发现：Ufd1蛋白与gp78蛋白结合，增强了gp78的泛素连接酶活性，加速胆固醇合成代谢的关键酶――羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的降解，进而增强细胞对低密度脂蛋白的吸收，可降低血液胆固醇水平。 

文章的通讯作者是上海生科院的宋保亮研究员，李伯良研究院，参予研究的还有曹剑和王江等人，该项目得到了国家自然科学基金委和中国科学院的资助。

原文摘要：
Cell Metabolism, Vol 6, 115-128, 08 August 2007
Ufd1 Is a Cofactor of gp78 and Plays a Key Role in Cholesterol Metabolism by Regulating the Stability of HMG-CoA Reductase
[Abstract]

胆固醇是细胞膜的重要组成成分，是合成胆汁酸和多种甾醇类激素的前体，具有重要的生理功能。但高水平胆固醇可引起多种严重的疾病，如：心脑血管疾病、老年痴呆症、胆结石等等。大量证据表明，人体血液中低密度脂蛋白的含量与动脉粥样硬化症发生密切相关，后者直接诱发冠心病和中风。通过药物手段降低血液中的低密度脂蛋白水平可显著减少患动脉粥样硬化症的风险。 

HMGCR是胆固醇合成中的限速酶，目前广泛使用的降胆固醇的他汀类药物，就是HMGCR酶活性的竞争性抑制剂。但是，他汀的服用会导致HMGCR蛋白代偿性显著增多，使病人不得不服用更高剂量的他汀，造成一系列毒副作用。而宋保亮研究员领导的研究小组鉴定出Ufd1是一个新的gp78结合蛋白，gp78是介导HMGCR蛋白降解的泛素连接酶。Ufd1通过结合gp78，调节gp78的酶活性，加速HMGCR降解，减少细胞内胆固醇的合成，同时增加细胞对低密度脂蛋白的吸收，可降低血液胆固醇水平。这一重要发现不仅揭示了Ufd1参与胆固醇合成调控的新机制，而且为寻找更加有效的新型降胆固醇药物提供了靶点和研究基础。
（生物通：万纹） 

附：
宋保亮 
研究方向 
胆固醇代谢调控 

研究工作 
胆固醇是细胞膜的关键组成成分，其主要作用是调节膜的流动性。胆固醇代谢异常会导致心血管疾病、阿尔海默氏病及胆结石等的发生。生物体有非常精细的机制以调控胆固醇代谢平衡，我们实验室主要对胆固醇代谢的两个重要方面－胆固醇合成及吸收进行研究，以加深人们对胆固醇代谢平衡调控的理论认识，并且为研发新型降胆固醇药物提供基础。
 
获奖情况 
2006年获上海市“科技启明星”称号。


个人简介 

1997年毕业于南京大学，获理学学士学位。
2002年毕业于中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，获理学博士学位。
2002年至2005年，在美国德克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究。
2005年10月起，在中科院生物化学与细胞生物学研究所任研究员，课题组长，博士生导师，“****”人才引进。 
2006年获上海市“科技启明星”称号。 

近期论文
1) Song BL, Debose-Boyd RA. (2006). Insig-dependent ubiquitination and degradation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase stimulated by delta - and gamma -tocotrienols. J Biol Chem. [Epub ahead of print] 
2) Song BL*, Wang CH*, Yao XM*, Yang L, Zhang WJ, Wang ZZ, Zhao XN, Yang JB, Qi W, Yang XY, Inoue K, Lin ZX, Zhang HZ, Kodama T, Chang CC, Liu YK, Chang TY, Li BL. (2006). Human acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 2 gene expression in intestinal Caco-2 cells and in hepatocellular carcinoma. Biochem J. 15: 617-26. (*: These persons contributed equally)
3) Song BL, Sever N, and DeBose-Boyd RA. (2005). Gp78, a membrane anchored ubiquitin ligase, associates with Insig-1 and couples sterol-regulated ubiquitination to degradation of HMG CoA reductase. Molecular Cell, 19: 829-840. 
4) Song BL, Javitt NB, and DeBose-Boyd RA. (2005). Insig-mediated degradation of HMG CoA reductase stimulated by lanosterol, an intermediate in the synthesis of cholesterol. Cell Metabolism, 1: 179-189

李伯良 

研究方向 
基因表达调控 

研究工作 
研究集中于胆固醇代谢平衡的基因表达调控。目前针对胆固醇代谢平衡关键酶—酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶（ACAT, acyl coezyme A:cholesterol acyltransferase）基因，开展组织结构、表达调控（包括转录、剪接、翻译水平）和功能模式等研究，进而探索与胆固醇代谢平衡、动脉粥样硬化（AS）早期病变、老年痴呆症（AD）、高胆固醇血症（HC）等的关系。

研究涉及的主要内容：
1. 人ACAT1基因表达的新型反式剪接及其与胆固醇代谢平衡、AS、AD等的关系；
2. ACAT2基因在肝肠组织细胞的特异表达调控及其与HC等的关系；
3. ACAT基因在单核/巨噬细胞中的表达调控及其对胆固醇代谢的生理与病理包括AS早期病变的机理；
4. ACAT基因表达调控与细胞膜胆固醇功能的关系及其对细胞生长、分化、凋亡、癌变等活动的影响；
5. ACAT表达的相关功能基因、对应信号转导与胆固醇代谢平衡的网络调控；
6. ACAT的药靶系统及其对AS、AD、HC等重要疾病治疗新药筛选的应用。

ACAT定位于细胞的内质网膜，是含量极低的膜蛋白，是细胞内唯一催化游离胆固醇与脂肪酸生成胆固醇酯的酶（多聚体变构酶），是胆固醇及其酯类代谢平衡的关键酶之一。ACAT在胆固醇的吸收、转运、细胞膜功能作用等生理过程发挥极其重要作用。病理上，它在巨噬细胞中大量地合成胆固醇酯，形成泡沫细胞，即AS早期病变；它还影响神经细胞膜内的胆固醇量，直接调节产生A-beta，从而与AD相关；它在肝肠细胞中的活性变化，影响胆固醇酯的合成与血液转运，而与HC相关。因此，它是重要的药物靶蛋白。但由于它是含量极低的内质网膜蛋白，国际上至今未能纯化其天然型酶蛋白。所以，在基因水平开展的工作，对深入研究ACAT功能机制、胆固醇代谢平衡及其与相关疾病关系，显得极为重要，是目前唯一切实可行的途径。文献报道的ACAT家族基因包括ACAT1、ACAT2基因。人ACAT1基因在各种组织细胞中广泛表达，而人ACAT2基因主要在肝肠细胞特异表达。本实验室与长期从事ACAT的酶学作用机制、结构功能研究并最先克隆报道人ACAT cDNA基因的美国Dartmouth医学院生物化学系主任TY Chang教授实验室进行优势互补合作，对ACAT基因的组织结构、表达调控等进行系统的研究。在首先报道人ACAT1和ACAT2基因组织结构及其启动子序列并发现人ACAT1 mRNA序列来自两条不同的染色体、干扰素-gamma与全反式视黄酸协同调控人ACAT1基因P1启动子的转录活性、人ACAT2基因启动子具有细胞特异和分化依赖的转录活性等研究积累基础上，深入进行ACAT基因相关的上述几方面研究探索，旨在建立相应前沿性研究体系的同时，不断揭示ACAT基因表达调控的功能作用及其分子机制，促进阐明ACAT基因的表达调控在胆固醇及其酯类代谢平衡过程的生理功能、病理变化中的作用机理及与重要疾病的关系，为相关疾病的预防、诊治和药物等研究提供重要的基础。

正在主持（3项）、合作负责（2项）的国家973、863、基金委重大及中国科学院、上海市研究基金共5项。已完成的国家、省部级研究28项（主持13项、合作负责7项、参加8项）。

获奖情况 
一直从事生物化学、分子生物学、分子遗传学等方面工作。至今，发表研究论文近80篇、综述文章10多篇，发明专利已授权7项、申请中2项，获国家科技进步二等奖1项和中国科学院及省部级科技进步一等奖2项、二等奖3项、三等奖3项；获得中国科学院“****”管理5年基金（1999）、国家杰出青年科学基金的延续基金（1997）、上海市优秀学科带头人基金（1996）、首届国家杰出青年科学基金（1994）、国家基金委中青年人才专项基金（1993）；受到中国科学院先进领导班子（上海生物化学研究所所长）表彰（2000）、中国科学院有突出贡献的中青年科学家表彰（1992）、国家"863"研究突出贡献表彰（1991）、国家"七五"攻关研究重要贡献表彰（1991）；获得上海市优秀专业技术人才称号（2004）、上海市科技精英提名奖（1998）、香港“求是科技基金会”杰出青年学者奖（1995）、国务院颁发政府特殊津贴（1994）；获得中国科学院优秀博士生导师奖（1999）、中国科学院上海分院优秀博士生导师奖（1997）。

 
个人简介 
1994年被批准为博士生导师，1993年特聘为研究员，1989年被破格晋升为副研究员，
1983年在中国科学院上海生物化学研究所研究生毕业并获硕士学位，
1979年毕业于北京大学生物系生物化学专业。
曾在美国Dartmouth医学院先1年、后多次短期合作研究（Visiting Scientist，1993-1994、1998、2000、2002）和美国New Jersey-UMDNJ从事研究2年（Research Associate, 1986-1988）。

2000年起在中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所从事研究，任所长（2000-2003）、研究组长、博士生导师、研究员、学术与学位委员会委员。曾在中国科学院上海生物化学研究所从事研究（1983-2000），任所长（1997-2000）、常务副所长（1995-1997，法人代表主持工作）、学术委员会主任（1995-2000）、研究组长（1991-2000）、博士生导师（1994-2000）、研究员（1993-2000）、学术与学位委员会委员（1992-2000）、副研究员（1989-1993）。

2005年起任中国生物化学与分子生物学学会基因专业委员会主任，1997年起任中国生物工程学会第2届理事、第3届常务理事、第4届理事；1998年起被聘任中国医学科学院医学生物学研究所客座教授，1994年起被聘任浙江大学兼职教授；2004年起任《中国生物化学与分子生物学报》编委，2001年起任《科学通报》特邀编委，1998年起任《生命的化学》编委、常务编委、副主编，1996起任《生物化学与生物物理学报》常务编委、副主编、主编。曾任：《Cell Research》编委(2002-2006)，上海市生物工程学会第3届常务理事（2002-2006）、第2届理事（1999-2002），中国科学院上海生命科学研究院党委书记（2002-2004）和学术委员会常务委员（2000-2006）；中国生物化学与分子生物学会第8届副理事长兼秘书长（2001-2005）、第7届副理事长（1997-2001），中国科学院生命科学/微观生物学专家委员会（1997-2003）、生物技术专家委员会（1996-2003）和国际合作专家委员会（1996-2003）的委员，上海交通大学的兼职教授（1997-2000），上海市生物化学与分子生物学会的理事（1994-2003）。