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《自然》子刊精彩选读
【字体: 大 中 小 】 时间:2007年08月15日 来源:生物通
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《自然》子刊精彩选读
生物通综合:
《自然·生物技术》
美国俄勒冈卫生科学大学(Oregon Health & Science University)的研究人员已经能够将一只小鼠变成生产人类肝脏细胞的一个工厂,这些肝细胞能够用来检测药物如何被代谢。
这项在近期的《自然·生物技术》杂志上公布的技术在不久的将来不但会成为检测药物在肝脏中代谢的黄金标准,而且还能成为检测新的肝脏感染病药物的一个平台。对药物在肝脏中代谢情况的分析能帮助研究人员确定药物的毒性。
这项研究的负责人、分子和医学遗传、流行学教授Markus Grompe表示,如果这种技术能够方便地、广泛地使用,那么将可能改变目前药物检测的方式。研究人员已经申请了专利,并且成立了一个叫做Yecuris的公司。
目前,全世界制药工业需要人类肝细胞检测候选药物的市场每年大约20亿美元。这是因为肝脏是药物代谢的基本器官。化合物在肝脏中被转化成其他化合物,因此很难预测在实验室中合成的化合物会如何转化。通常情况下,药物本身可能无毒,但是其代谢产物却是有毒的。药物的转化还不能用目前任何的技术还与此,例如计算模型等。因为,你必须去切实地看它们在肝脏细胞中到底干了什么。
制药公司面临的另外一个障碍就是人类肝脏细胞市场充斥着低质量或无法生活的细胞,这些细胞通常来自于移植肝脏的剩余物。
在过去的10年里,研究人员研究了转基因小鼠生产人类肝脏细胞的可能性。2004年以来的初期结果显示这种途径是可行的,但是这种小鼠却很难繁殖:将人类肝脏细胞移植给小鼠的时间段很短,并且小鼠肝脏会常常会产生排斥,尽管已经尽量使其免疫系统受移植。
Grompe的实验室现在有了一种能够消除这些劣势的系统。该实验室能够创造出一种具有严重的免疫缺陷小鼠株。这种小鼠只在不接受一种保护性药物NTBC时会发生肝病。
Grompe解释说,他们的小鼠在接受这种药物时很健康正常,而在被给予NTBC时则会发生肝病。这则系统对任何实验室来说都是很容易建立的一个简易系统。
这项研究还证实,来源于这种小鼠肝脏的人类肝脏细胞与正常的人类肝脏没有明显差异。健康的人类肝脏细胞能够接管并替代生病的小鼠肝脏细胞。这种小鼠还保留了他们的繁殖快的特点,并且每个小鼠等能接受至少四次的人类肝脏细胞移植。Grompe估计,每轮移植能够产生至少2000万个人类肝脏细胞。
研究人员相信他们离生产高质量、可用的细胞已经不远了。在接下来的几个月里,Grompe实验室将会建立人类药物代谢常见变化的人类肝脏细胞库。由于不同的人代谢药物的情况也不同,因此他们希望能够建立不同人的细胞库。
《自然·结构和分子生物学》
来自宾夕法尼亚州大学医学院的研究人员发现了一条能检测和选择性地清除红细胞中的缺陷性mRNA的特殊分子途径。其他的类似监督途径在许多细胞类型中都是以一种更为普通的途径运行的。了解了这种特殊的监督系统的工作原理能够帮助研究人员更好地了解地中海贫血症等遗传疾病。这项研究的结果发表在最新的《自然·结构和分子生物学》杂志上。
细胞形成的这种监控机制用于鉴定并破坏异常的RNA分子。细胞阅读RNA过程中的错误能导致产生一种异常的蛋白质,而这会导致细胞功能异常甚至死亡。RNA编译成蛋白时的错误会产生异常的蛋白,这最终导致细胞功能异常甚至死亡。
地中海贫血是一种由基因突变引起的疾病,这种突变使得细胞核糖体制造的蛋白质过长。地中海贫血的表现特征是血红蛋白产生数量不足。血红蛋白在血液中具有携带氧气的功能。研究小组分析这种突变存在于东南亚数百万人口中,并且是成人流产和疾病的一个主要致病因素。在这项新的研究中,研究人员证实核糖体“曲解”RNA并导致这种蛋白质不稳定的程度。
在过去的几年里,研究人员已经确定出了几条能够识别特殊类型的RNA突变监控途径。例如,文献描述最多的是一条能够识别无义突变的途径,这种突变导致一个RNA产生出比正常蛋白短小的蛋白质。杜氏肌肉营养不良症和囊肿性纤维化病都是由这种无义突变引起的。
在这篇新文章中,Stephen A. Liebhaber等人描述了只在红细胞中存在一种靶向RNA的监控途径。在所有细胞中都具有更为普遍的监控途径。这种特殊的监控途径是首次发现,并且意味着红细胞中有某些不同寻常的RNA状况需要处理。研究人员兴趣是希望知道这种特殊的监控系统如何在红细胞中工作。对这些信息的了解将促进人们对这些细胞如何产生高水平红血球以及该系统的缺陷是否导致遗传疾病、如何治疗等方面的研究。
而第一作者Jian Kong解释说,这种在组织水平上调节的监控途径还存在于其他高度特化的细胞中。对这种机制途径的了解将有助于了解更多类型的遗传疾病。Liebhaber希望接下来能进一步研究这种监控为何只存在于红细胞中,以及如何在红细胞基因表达的对应步骤起作用。
《自然—免疫学》
炎症淋巴细胞怎么发育
在9月出版的《自然—免疫学》期刊上,3篇论文分别描述了一种独特白血细胞的发育过程,以及它们在人和小鼠体内的不同发育过程。这种白血细胞对保持肠和身体其他部分如大脑的健康是必需的,与危险性炎症也有关系。
TH—17细胞能产生数种炎症免疫蛋白质,这类蛋白质与炎症相关并能抵御特定细菌的感染。 Rene Waal de Malefyt和Federica Sallusto领导的两个研究小组仔细研究了人类T细胞是怎样发育成TH—17细胞的。他们均发现TH—17细胞在小鼠和人体内发育的必要条件是不同的。新发现令人吃惊又非常重要,因为小鼠通常是被作为研究人类疾病的模式动物。由Michael Lohoff领导的第三个研究小组只研究了TH—17细胞在小鼠中发育,他们发现一种名为干扰素调控因子4的特殊蜂窝状蛋白质是TH—17细胞发育的唯一需求。
这3项研究让科学家们更深入地认识了TH—17炎症细胞在小鼠和人体内的发育过程。对这些炎症T细胞的特殊发育条件的认识也许有助于解释人类大脑和肠道炎症的发病原因。
《自然—结构和分子生物学》
见证活组织中的基因转录
科学家们亲眼目睹了活组织中的基因转录过程,这一最新的研究成果在线发表在8月号的《自然—结构和分子生物学》期刊上。
RNA聚合酶II是一种将DNA信息转录到信使RNA的酶,由这种酶所实施的转录是基因表达的核心,也是生物调控机制的关键所在。以前,绝大部分对这种转录过程的了解来自于用纯化物质在生物体外所做的试管实验,科学家们对RNA聚合酶在活体中的作用过程知之甚少。
利用高级荧光成像技术,Robert Singer和合作者量化测量了RNA聚合酶在活哺乳类动物细胞中实施遗传转录的动力学过程,从而将更高级生物中的基因转录机理分析提高到了一个新水平。这项工作的最终目标是建立活体中基因转录的量化模型。在活体组织的转录中,他们发现了全新和意料之外的特征。
首先,他们认为只有大约1%的与基因相连结的RNA聚合酶参加了基因转录过程,并产生出信使RNA。其次,他们发现RNA聚合酶转录的速度比想象的更快,而且通常只是在周期延长时才暂时停止。
在量化认识单个活体细胞中的转录机理过程中,该新研究是一个里程碑性的贡献。
《自然—方法学》
以病毒为基础的
离子通道调控器筛选法
在8月在线出版的《自然—方法学》期刊上,研究人员描述了一种以病毒为基础的对化学或基因编码的离子通道抑制器进行筛选的方法。
离子通道是遍布在细胞膜上的蛋白质,一旦被激活就会允许离子的流入。离子通道这个大家族共有400多种蛋白质,它们在细胞功能的维持中发挥了关键作用。当抑制某种离子通道的活性被证明有益于某种医学治疗时,研究人员开发出了抑止离子通道活性的药物,但这些药物的活力范围太大而又缺乏选择性,因此也带来了许多副作用。
Joseph Glorioso和同事希望找到更多的选择性离子通道调节器,他们建立了以病毒为基础的筛选法,也就是用病毒作为抑制剂效力的指示剂。他们分析指出,通过病毒让细胞中的某种离子通道过度表达会对细胞产生害处,就会因此阻止病毒的复制;而离子功能抑制器的出现则有助于保持细胞的健康并允许复制。
新方法优于其他离子抑制剂的地方是,通过共同感染编码抑制剂的第二种病毒,新方法很容易用于筛选基因编码的抑制剂,而DNA的抑制剂又很容易从病毒基因组中检索出来。
新方法更可用于筛选表达大范围潜在离子通道调控器的整个DNA库。这些基因编码的抑制器将有助于揭开通道调控背后的生物学,并有可能导致更多的特定抑制剂。