朱旭东：喋喋不休的蛋白质与癌症

　　

生物通报道：研究人员发现，人类染色体端粒和对维持整个人类基因组稳定性的蛋白质复合体之间存在一种“交谈”。这种“交谈”能促进癌症的发生。这项发表在近日的《自然·结构与分子生物学》杂志上的研究对三个相关但目前还无法治愈的有癌变倾向的人类疾病的病理学机制有了新的了解。

 

这三种疾病分别为共济失调-毛细血管扩张症(AT，ataxia telangiectasia)、类共济失调毛细血管扩张失调（ataxia telangiectasia-like disorder）、Nijmegen破损综合症( NBS1 ，Nijmegen breakage syndrome)。

 

 

朱旭东

 

这项研究的负责人、McMaster大学的华裔女助教朱旭东（Xu-Dong Zhu，音译）解释说，因其缺乏而导致这三种人类疾病的蛋白质，其工作就是确保染色体端粒受到维护。当我们衰老时，我们的染色体端粒就会变短。染色体端粒变短较快的个体，其发生癌症的风险就会较高，这是因为染色体端粒变短是对我们基因组稳定性的一个严重威胁。当基因组变得不稳定时，我们的身体就会更容易发生癌变。

 

朱博士还补充说，共济失调-毛细血管扩张症、类共济失调毛细血管扩张失调和Nijmegen破损综合症患者的染色体端粒的DNA损失率增加。她表示，目前还不清楚这个过程是如何发生的，但是他们已经发现这些蛋白质和一种对维持染色体端粒至关重要的一种蛋白质之间的通信线路在这些患者中或者丢失或者出现功能障碍。

 

朱博士进一步解释说，这种交谈在正常细胞中缺失会促进染色体端粒的变短，并且促进癌症的形成。癌细胞和正常细胞之间的一个关键差异就是前者能够续长它的染色体端粒并且有无限的生长潜力。癌细胞中这种交流的干扰会诱导染色体端粒的缩短并且可以限制生长。

 

朱博士还表示，这一发现将帮助研究人员了解这些疾病的发生和发展，并且有助于开发出能治愈癌症的药物或方法。

共济失调毛细血管扩张症(ataxiatelangiectasia，AT)是一种较少见的常染色体隐性遗传病，发病率为0.5～1.O／10万人口。它是累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病。其主要临床表现是婴幼儿期发病的进行性小脑性共济失调，眼球结膜和面部皮肤的毛细血管扩张，反复发作的副鼻窦炎和肺部感染，对射线的杀伤作用极其敏感，染色体不稳定性，易患癌症，免疫缺陷等。Louis-Bar(1941)首先描述了该病，Boder和 Sedgwick(1977)综述分析了该病例，命名为AT，又称Louis-Bar综合征。

 

Gatti等(1988)将AT的疾病基因定位于1lq22～q23，Savitsky等(1995)克隆了AT的疾病基因-ATM(AT Mutant)。ATM基因全长150kb，编码序列12kb，共有66个外显子，外显子长度243至634bp不等，内含子大小从100bp至1lkb不等。其中1a和1b为选择性剪切位点，在不同的转录中起作用，第4外显子为第一个编码外显子；该基因的5/和3/端各有1个非翻译区(UTR)，表现为强烈的可变性；该基因开放阅读框(ORF)有9168个核苷酸，编码一个有3056个氨基酸残基，分子量350000的蛋白质。

 

突变分析研究证实ATM是AT的疾病基因，也说明AT为单基因遗传病。ATM基因突变位点可见于整个ATM基因，无突变热点。约有270余种突变被发现，其中大多数突变是缺失突变或剪切突变(43％)，其他还可见插入突变、框内缺失等。40％～50％的突变能产生剪切异常。某些错义突变可见于T淋巴细胞白血病患者。 

ATM基因是迄今为止发现的外显子最多的人类基因之一，也是最重要的基因之一，它被视为看家基因。ATM基因编码的蛋白产物类似磷脂酰肌醇-3-肌酶，含有蛋白激酶结构域(domain)。野生型 ATM基因有下列功能：与DNA损伤修复有关；对细胞周期有调控作用；可控制免疫细胞对抗原的反应；可介导细胞对胰岛素的反应；可能与性成熟有关。

　　Meyn等(1995)提出损伤监视网络假说：即ATM基因蛋白产物参与构成一条信号转导级联途径，该途径可导致多种不同的结果，如细胞周期缓进、DNA修复、细胞凋亡等。有些AT患者可能出现两个缺陷：细胞周期调控缺陷，导致细胞周期不能缓进而修复受损的DNA；DNA修复机制缺陷。两者均造成遗传不稳定性，易患癌症和抗射线作用障碍。而细胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。该假说解释了AT患者的表型。（生物通雪花）