《自然》两篇文章揭示癌症研究最新进展

　　生物通报道：癌症是全世界一个主要死亡原因，在2005年全世界5800万死亡总数中，癌症占所有死亡的760万（或13%）。目前对于癌症机制的研究主要集中在致癌基因，致癌信号途径引发癌症分子迁移和扩增的分子机制等方面，在本期的《Nature》杂志上，研究人员在这两方面获得新的突破。

原文摘要：
Nature 448, 439-444 (26 July 2007) | 
doi:10.1038/nature05933; Received 8 March 2007; Accepted 11 May 2007; Published online 4 July 2007
A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer
[Abstract]

Nature 448, 445-451 (26 July 2007) | 
doi:10.1038/nature05953; Received 9 August 2006; Accepted 18 May 2007; Published online 27 June 2007
Non-transcriptional control of DNA replication by c-Myc
[Abstract]

癌症是全世界一个主要死亡原因，在2005年全世界5800万死亡总数中，癌症占所有死亡的760万（或13%）。目前对于癌症机制的研究主要集中在其引发癌症分子迁移和扩增的分子机制方面，这主要是因为对于精确的分子机制的了解可以发展特异性靶向肿瘤因子的治疗策略。 

随着全世界人口和寿命的增长，癌症发病率和死亡率持续上升，癌症继续流行——2000年全世界癌症新病例达一千万，死亡人数为六百万，生存的癌患者达二千二百万。

我国现患病人数为300 多万，在27 亿个家庭中，平均每90 个家庭就有1个癌症病人。肿瘤死亡分别列为我国城市和农村死因的第一位和第二位。

目前胃，肝、肺、食管，结肠、乳腺、宫颈癌等为我国最多发的恶性肿瘤。消化系统的胃、肝、食管、结直肠癌占癌症发病总数的57.8%。乳腺、胰腺、前列腺和卵巢癌近年呈流行之势，在我国将有一定幅度的增长，白血病和膀胱癌等增长速度也不容忽视。我国宫颈癌自80年以来呈直线下降趋势，这可能与在宫颈癌高发现场成功地进行的Ⅰ级、Ⅱ级预防和诊治水平提高有关。

在癌症的机制研究方面，有关肿瘤形成和扩散增生的复杂信号传导途径的研究正在逐步促进新一代抗癌药物（靶定特点分子）的发展。之前《Nature》增刊曾以癌症信号传导为题，进行了这方面的综述，见本期《自然》专题：癌症信号传导（免费下载）

30年的时间使得癌症研究从最初的寻找致癌基因——oncogene，发展到现今的新一代癌症治疗——靶定特异信号分子。癌症细胞中调控细胞生长和分化的信号通路几乎总是在改变，虽然这些相互关联途径已经得到破解，但是有关这些变化如何导致癌症和如何纠正仍然是一个巨大的挑战。

Akt1/PKBa是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其激酶活力在包括细胞凋亡、糖原合成和细胞生长等的各种细胞功能中起着关键作用。Akt1/PKBa 被各种生长因子和存活因子所活化(1)。其308位苏氨酸残基、473位丝氨酸残基和474位酪氨酸残基的磷酸化对于该酶的充分活化是必要的。Akt1/PKBa通过对包括胱冬酶-9在内的几种靶标的磷酸化和失活而抑制细胞凋亡（2）。 Akt1/PKBa 通过对糖原合酶激酶-3a和3b的磷酸化和失活来调节糖原合成(3，4)。已鉴定了3种类型的哺乳动物Akt1/PKBa。

除此之外，研究也发现Akt1蛋白激酶作用通道调控细胞增殖和生长，参与包括细胞凋亡和葡萄糖代谢在内的细胞过程。虽然在其他通道构成部分中也发现了激发突变的现象，而以前却不知道有激发癌症的AKT点突变。

在第一篇文章中，来自翻译基因组学研究院（the Translational Genomics Research institute），礼来公司（Eli Lilly and Company）癌症研究部，全球结构生物学部等处的研究人员在人类乳腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌中发现了AKT1中的一个回复突变，该突变通过增强其膜联系作用来激发这种激酶，这将AKT1与癌症的发生直接关联了起来。 

这一发现可以说是癌症生物学中具有启示意义的一个发现，证实AKT1是乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的致癌基因。礼来公司Kerry L. Blanchard博士表示，突变改变了PH（Pleckstrin同源序列，酶与细胞膜上的磷脂结合的部分）区中结合袋（binding pocket）的静电学特征。研究人员分析了包括乳腺癌、结肠癌和卵巢癌在内的共150个肿瘤样本。数据分析结果显示，8％的乳腺癌、6％的结肠癌和2％的卵巢癌的样本中，AKT1发生突变。 

第二篇文章主要围绕着c-Myc致癌基因，c-myc基因是myc基因家族的重要成员之一，c-myc基因既是一种可易位基因，又 是一种多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，获永生化功能，促 进细胞分裂的基因，myc基因参予细胞凋零，c-myc基因与多种肿瘤发生发展有关。

其是作为一个原致癌基因发现的，活跃于很多人类肿瘤中，但它也是一种转录因子，是正常细胞生长和增殖所必需的。它影响基因表达的能力过去曾被认为是其促进肿瘤发育的手段，但关于c-Myc也影响DNA复制的发现直接表明，对于它的某些作用应有另一种解释。

在这篇文章中，来自哥伦比亚大学医学院，Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员通过定位DNA合成点及与复制前复合体相结合，发现c-Myc能够控制DNA复制：当失控时，同一机制也许还能引起DNA损伤和不正确的细胞增殖。

这些研究成果，无论对于癌症的进一步研究，还是癌症与信号传导途径，DNA复制转录等多方面的相互作用都提出了新的思路和研究方向。
（生物通：张迪）