《细胞》：敲除一个基因，小鼠寿命延长

　　

生物通报道：蛋白5型腺苷酸环化酶（type 5 adenylyl cyclase ，AC5）丢失后，小鼠食欲大增但体重下降，而且寿命延长。

AC5缺失，肾上腺素导致的心跳加快的效果会降低，肌体抵抗压力的能力增强。寻找抑制AC5的药物的研究早已开始，研究小组成员之一、心脏病专家Stephen Vatner说：“我们当然对这种化合物很感兴趣。”

目前，衰老学研究的焦点是利用卡路里限制（calorie restriction）作为激发代谢的“青春之泉”。敲除一种心脏基因能够延长寿命，是Vatner等在心脏病研究时获得的一个意外发现。Vatner和Junichi Sadoshima与来自新泽西药理牙科大学（University of Medicine and Dentistry of New Jersey）其他同事一起，已经着手检验敲除AC5是否会使心脏变得更健康。

阻断肾上腺素信号途径的药物β受体阻滞药（beta-blockers）是心脏病患者或心跳无规律的人群常服用的。2003年有研究证实，缺乏AC5的突变小鼠对心内压力引发的心力衰竭有更强的抵抗能力。

研究小组还发现，这些突变小鼠与普通小鼠相比，寿命平均长30％，而且不会罹患与衰老相关的心脏压力和骨质疏松。详细内容刊登于上周《Cell》杂志。

抗癌特征

AC5通过降低活性氧积聚所致的损伤而促进长寿。活性氧分子所致的损伤据说会加快衰老。AC5突变，调节氧化压力反应的蛋白EPK2的含量上升。Vatner与其同事提高正在出芽的酵母中的EPK2含量时，酵母寿命延长。

缺乏AC5的小鼠，迷雾重重。年轻突变小鼠的体重与一般小鼠的体重没有什么明显不同，但年老的突变小鼠体重较轻——尽管它们的食量大增。Vatner说可能有一种类似于卡路里限制的代谢变化。

Vatne说，还有一种可能是AC5突变小鼠抵抗癌症的能力更强。“年老小鼠死亡的主要原因不是心力衰竭，普通小鼠大多死于肿瘤。”这是有可能的，突变小鼠能够避免形成肿瘤，因而寿命较长。

神奇药物

所有这些都使得AC5抑制物听起来如同奇迹，但解决方案却远没有这么简单。科罗拉多州立大学心脏病专家Michael Bristow 说，AC5缺失，突变小鼠仍对肾上腺素有反应，只是肾上腺素作用于心脏的效果似乎减弱了。肾上腺素反应在“Fight or Flight（打或者跑）”情况下迟早会出现。AC5是复杂途径的一部分，敲除的全部效果还没有完全被掌握。

加州大学圣地牙哥分校心脏病专家H. Kirk Hammond认为，这项研究发现还可能与精神原因。AC5缺乏小鼠对吗啡或安定药（如haloperidol）的反应都不好。Bristow和Hammond认为，这项发现为衰老学研究开辟了一条新途径。（生物通 小粥）

“Fight or Flight” 理论
哈佛大学心理学家Walter B.Cannon 于上一世纪提出 “Fight or Flight” 理论。当某人面对挑战或威胁的时候, 他的大脑会产生一系列的生化反应。包括由下丘脑(Hypothalamus, 位于中脑(Limbic System) , 应激反应的主要按扭) 刺激及启动交感神经系统(Sympathetic Nervious System) 分泌出肾上腺素(Adrenaline) , 使心跳加速, 瞳孔放大, 血液被输送致主要肌肉, 整个身体处于激发状态, 以准备跟该事物作战(Fight) 或逃跑(Flight)。大脑会在极短的时间内作出选择。这个过程是人类赖以为生的生存机制, 但是, 假如有人长期处于激发状态, 对他的生理功能会有负面的影响。肾上线分泌过多的皮质固醇(Corticoids)阻碍消化, 细胞修补功能, 减弱免疫系统等。身体健康会受到破坏。