上海生科院副教授生化研究登上国际权威期刊

　　生物通综合：来自中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所的研究人员揭示了apoA-I通过激活AMPK信号通路，进而激活磷酸化乙酰辅酶羧化酶，提高葡萄糖在肌肉细胞中的吸收，改善体内的血糖平衡，从而对2型糖尿病起到保护作用。这说明 apoA-I极有可能作为一个药物靶点同时改善心血管疾病和2型糖尿病，提高机体中apoA-I的浓度对于缓解糖尿病的病理生理过程具有重要意义。这一研究成果公布在国际糖尿病权威杂志《Diabetologia》上。

这一研究是在 营养科学研究所的陈雁研究员指导完成，参予研究的还有其博士生韩瑞军等。

原文摘要：
Fatty acid synthase gene expression in human adipose tissue: association with obesity and type 2 diabetes
DOI 10.1007/s00125-007-0689-x

长期以来，心血管疾病一直是发达国家的主要死因，在我国，心脏疾患是死因的第二位，如加上第三位死因脑血管病，国人因动脉硬化而死的比率高达1/3。

在所有的危险因子中当前最受重视的是胆固醇升高、血凝异常和血管炎性反应。除了胆固醇转运蛋白外，当前学术界还重视三磷酸腺苷结合子（adenosine triphosphate binding cassette,ABC）转运系统在肝脏脂代谢中的作用。目前认为ABC系统有ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8。ABCA1是第一个用转基因小鼠发现的反转胆固醇的转运通道；它促使胆固醇的转运和增加高密度脂蛋白（HDL）水平。ABCG1主要作用于肝脏的脂代谢，增加肝脏胆固醇的排泄，但它同时可能降低HDL水平，ABCG5和ABCG8存在于肝脏和小肠，能降低小肠对胆固醇的吸收，增加肝脏排出胆固醇。这些发现为研制胆固醇的药物提供了新的思路。

有的学者还关注核受体（nuclear receptors），认为它是转录激活因子的配体，能调节基因转录水平。核受体既包括一些常见蛋白受体，如雌激素受体，也包括一些特殊受体，如肝脏X受体（liver x repectors,LXPs），LXPs在脂代谢中起重要作用，可限制动脉硬化的进展，虽然这一工作还处在动物实验阶段，但已引起了学术界的高度关注。

过氧化物酶增值活化受体（peroxisome proliferators activated receptors,PPARs）,是近年来受到高度关注的一种核受体。PPARs能调节代谢紊乱，在此基础上研制开发了含γ-PPAR能降低甘油三脂水平和提高HDL水平的药物-Fibrate；合成了一种PPAR类抗糖尿病的新药Thiazolidinediones(TZD)，这两种药都有抗炎、抗糖尿病、干扰脂代谢和抗动脉硬化的作用。PPAR早期研究者法国的Stael教授认为α-PPAR增加脂蛋白脂酶，抑制APOCⅡ, α-PPAR, γ-PPAR还能增加巨噬细胞中的胆固醇流出蛋白ABC1。最近研究还发现α-PPAR能调节C反应蛋白和其它炎症指标。哈佛大学的Horton总结PPAR的促进剂有抗动脉硬化和抗糖尿病的双重作用，能显著降低2型糖尿病引起的心肌梗塞。随访发现，使用TZD治疗的糖尿病，在停药后，血糖仍维持在较低水平。其实，正如本期的专论所述，糖尿病本身就是冠心病的一个危险因子，它通过糖纸代谢紊乱、损伤血管内皮细胞、影响凝血功能直接和间接促进动脉硬化恶化。

除了胆固醇，当前国外还重视LDL，特别微小LDL颗粒（small LDL particles,直径小于25.5nm）和冠心病关系。LDL有多种表型（亚型），主要差别在LDL颗粒大小，斯坦福大学的冠心病危险因子专题组认为最小的LDL颗粒（称LDL 1Vb）是独立的重要的危险因子，高加索人群中冠心病人LDL 1Vb占总的LDL＞10%，这一新的发现可以加深对LDL的理解。

现在炎症指标已公认为动脉硬化的重要危险因子，CRP也是美国2002年心脏病协会讨论的焦点，认为C反应蛋白不仅影响动脉硬化也可诱致高血压。炎症可促使粥样板块的破裂，是导致心血管病发作的诱因，hsCRP升高是心脑血管动脉硬化的标志，其敏感性超过LDL。新近的研究认为炎症是分泌血管紧张素Ⅱ的强刺激剂，促使动脉收缩，血压升高。Schmidt发现肺炎杆菌C感染能使血管壁金属基质蛋白酶mRNA升高，继而造成斑块破裂。

糖尿病的心血管并发症包括冠心病、中风、周围动脉疾病、肾病、视网膜病变、神经病变和心肌病。糖尿病的发病在不断增加，应视为心血管疾病非常重要的危险因素。从心血管医学的角度，更恰当的说“糖尿病是一种心血管疾病”。

人体中高密度脂蛋白的含量与心血管疾病密切相关，而高密度脂蛋白的主要组分是载脂蛋白apoA-I，在2型糖尿病病人中高密度脂蛋白和apoA-I都有所降低，但高密度脂蛋白和apoA-I与糖尿病的关系尚不清楚。

在这篇文章中，研究人员的最新研究结果揭示了apoA-I通过激活AMPK信号通路，进而激活磷酸化乙酰辅酶羧化酶，提高葡萄糖在肌肉细胞中的吸收，改善体内的血糖平衡，从而对2型糖尿病起到保护作用。在apoA-I基因敲除小鼠中发现脂肪含量显著增加，并伴随高血糖、高胰岛素症及葡萄糖耐受，出现了2型糖尿病的早期病症。这一研究结果提示 apoA-I极有可能作为一个药物靶点同时改善心血管疾病和2型糖尿病，提高机体中apoA-I的浓度对于缓解糖尿病的病理生理过程具有重要意义。

附：
陈雁 
营养科学研究所 
专业名称 生物化学与分子生物学 

研究方向 细胞信号传导，基因调控，免疫调节，肿瘤发生机理 

个人简历 
1983年 华西医科大学医学系，学士
1986年 华西医科大学儿科系，硕士
1986年－1987年 华西医科大学附属医院儿科，住院医师
1987年－1989年 华西医科大学医学分子生物学研究所，
1994年 美国Indiana大学医学和分子遗传系，
1994年－1996年 美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)，
1996年－1998年 美国Salk研究所，
1998年－2004年 美国印第安纳大学医学和分子遗传系，助理教授，副教授
2004年－ 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，研究员

研究内容介绍 　

运用分子生物学、细胞生物学和动物模型研究TGF-beta和营养疾病有关的细胞信号传导，基因调控，免疫调节，肿瘤发生机理和动物早期发育。 

主要论文 1. Chen, Y., Mestek, A., Liu, J., Hurley, J.A. And Yu, L. (1993) Molecular cloning and functional expression of a mu opioid receptor from rat brain. Molecular Pharmacology 44, 8-12. (Accelerated Communication) 院
2. Chen, Y., Mestek, A., Liu, J. And Yu, L. (1993) Molecular cloning of a rat kappa opioid receptor reveals sequence similarities to the mu and delta opioid receptors. Biochemical Journal 295, 625-628共济
3. Chen, Y. And Yu, L. (1994) Differential regulation by cAMP-dependent protein kinase and protein kinase C of the mu opioid receptor coupling to a G protein-activated potassium channel. Journal of Biological Chemistry 269, 7839-7842. (Communication) 研
4. Mestek, A., Hurley, J.H., Bye, L.S., Campbell, A.D., Chen, Y., Tian, M., Liu, J., Schulman, H. And Yu, L. (1995) The human mu opioid receptor: molecular cloning, pharmacological characterization, and modulation of intracellular signaling by protein kinase. Journal of Neuroscience 15, 2396-406200092
5. Chen, Y., Knudsen, E.S. And Wang, J.Y.J. (1996) The RB/P107/P130 phosphorylation pathway is not the target of inhibition in rapamycin-induced delay of G1/S transition. Oncogene 13, 1765-1771同济西苑
6. Liu, Z., Baskaran, R., Lea-Chou, E.T., Wood, L.D., Chen, Y., Karin, M. And Wang, J.Y.J. (1996) Three distinct signaling responses by murine fibroblasts to genotoxic stress. Nature 384, 273-276同济
7. Chen, Y., Knudsen, E.S. And Wang, J.Y.J. (1996) Cells arrested in G(1) by v-Abl tyrosine kinase do not express cyclin A despite the hyperphosphorylation of RB. Journal of Biological Chemistry 271, 19637-19640 (Communication) 65976 455
8. Chen, Y., Lebrun, J.J. And Vale, W. (1996) Regulation of transforming growth factor beta- and activin-induced transcription by mammalian Mad proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 12992-12997
9. Chen, Y., Bhushan, A. And Vale, W. (1997) Smad8 mediates the signaling of the ALK-2 receptor serine kinase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94, 12938-12943
10. Bhushan, A., Chen, Y. Candia, A. Cho, K. And Vale, W. (1998) Serine kinase receptor, ALK-4 mediates the formation of the Spemman's organizer. Developmental Biology 200, 260-268
11. Nagarajan, R.P., Liu, J. And Chen, Y. (1999) Smad3 inhibits transforming growth factor-beta and activin signaling by competing with Smad4 for FAST-2 binding. Journal of Biological Chemistry 274, 31229-35
12. Nagarajan, R.P., Zhang, J., Li, W. And Chen, Y. (1999) Regulation of Smad7 promoter by direct association with Smad3 and Smad4. Journal of Biological Chemistry 274, 33412-8
13. Nagarajan, R.P. And Chen, Y. (2000) Structural basis for the functional difference between Smad2 and Smad3 in FAST-2 (forkhead activin signal transducer-2)-mediated transcription. Biochemical Journal 350, 253-259.14. Nagarajan, R.P., Chen F., Li W., Vig, E., Harrington, M.A., Nakshatri, H. And Chen, Y. (2000) Repression of transforming growth factor-beta-mediated transcription by Nuclear Factor-kappaB. Biochemical Journal 348, 591-196. 
15. Chen, F., Ogawa, K., Liu, X., Stringfield, T.M. And Chen, Y. (2002) Repression of Smad2 and Smad3 transactivation by association with a novel splice variant of CCAAT binding factor C subunit. Biochemical Journal 364, 571-7. 
16. Chen, F., Ogawa, K., Nagarajan, R.P., Zhang, M., Kuang, C. And Chen, Y. (2003) Regulation of TG-interacting Factor by Transforming Growth Factor-beta. Biochemical Journal 371,257-63. 
17. Ogawa, K., Chen, F., Kim, Y.J. And Chen. Y. (2003) Transcriptional regulation of tristetraprolin by Transforming Growth Factor-beta in human T cells. Journal of Biological Chemistry 278,30373-81
18. Kuang, C. And Chen, Y. (2004) Tumor-derived C-terminal mutations of Smad4 with decreased DNA binding activity and enhanced intramolecular interaction. Oncogene 23:1021-9.