《自然》封面：疾病研究进展综述

　　生物通报道：来自哈佛医学院麻省总医院炎症性肠病研究中心（Center for the Study of Inflammatory Bowel Disease），计算机与整合生物学中心的研究人员对炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)这一病因尚不十分清楚的领域的最新进展做了综述，其中包括一系列易感基因的发现以及重要环境因素的识别。这一综述发表在《Nature》封面上。

原文摘要：
Nature 448, 427-434 (26 July 2007) | doi:10.1038/nature06005
Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease
[Abstract]

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病(CD)。前者是一种慢性非特异性结肠炎症，重者发生溃疡，病变主要累及结肠粘膜和粘膜下层；范围多自远段结肠开始，可逆行向近段发展，甚至累及全结肠及末段回肠，呈连续性分布；临床主要表现为腹泻、腹痛和粘液脓血便。后者为一种慢性肉芽肿性炎症，病变可累及胃肠道各部位，而以末段回肠及其邻近结肠为主，多呈节段性、非对称性分布；临床主要表现为腹痛、腹泻、瘘管、肛门病变和不同程度的全身症状。

这类疾病病因迄今未明，但认为本病主要由环境、遗传、免疫等多种因素相互作用所致。 近年来，随着对该病免疫发病机制研究的进展，不少新的免疫治疗策略和药物问世。

今年6月来自英国利兹大学的研究人员发现一茶匙某种植物糖再加上一种改造过的自体细菌，也许就可以治疗炎症性肠病。他们对人体肠内的一种细菌进行了改造，并利用一种名为木聚糖的植物糖来“激活”这种改造过的细菌，以治疗炎症性肠病。 

这种细菌经过改造后能够产生帮助修复结肠细胞壁的人体生长因子，而且该细菌只有在木聚糖存在的情况下才被“激活”，病人需结束治疗时只要停止“吃糖”即可。木聚糖可从树皮中提取，并以极低的含量天然存在于食物中。研究人员认为，这种“吃糖”疗法已在试管实验中被证明有效，他们将在今年继续进行测试，为临床研究做准备。同样的方法也许还能用于治疗结肠直肠癌。 

在本期的《Nature》杂志上，来自哈佛医学院麻省总医院的Ramnik Xavier 和 Daniel Podolsky对这一领域的最新进展做了综述，其中包括一系列易感基因的发现以及重要环境因素的识别。IBD的遗传学研究表明，表皮屏障功能、以及先天和后天免疫在这类疾病的发病中发挥着作用。关键环境因素包括能够破坏免疫功能的共生细菌。在了解IBD病因方面所取得的进展表明，我们也有可能对心脏病、糖尿病和其他多基因疾病的致病因素进行类似的解析。

另外IBD是2007年美国消化疾病周(DDW)的一个重要内容，共有IBD相关的大会报告68份(基础研究19份,临床研究49份)，IBD相关研究的海报319份(基础研究175份，临床研究144份)，内容包括IBD的遗传学因素、机体免疫调节、IBD并发肿瘤以及临床诊断治疗等几个专题。 

遗传学因素 

同卵双生人群中的CD患病一致率为40%~60%,UC为5%~20%。当一级亲属中有IBD患者时,IBD患病风险会增高15倍。 

IBD易感基因位点是IBD研究的热点之一。目前全基因组扫描已发现7簇IBD易感基因位点,分别命名为IBD1~IBD7。最具代表性的基因NOD2/CARD15位于16号染色体IBD1位点。NOD2/CARD15的不同突变均可以显著增加CD发病,这些突变可改变肽聚糖(胞壁酰二肽酶)的识别能力,并通过降低肠上皮细胞和巨噬细胞清除细胞内细菌的能力,影响内源性免疫功能。 

位于6号染色体的IBD3包括MHC位点,5号染色体的IBD5包括器官阳离子转运体(OCTN)基因簇,这些位点的基因突变都会引起CD发病。10号染色体上DLG5基因突变,可能同时增加CD和UC的发病风险。三磷酸腺苷(ATP)结合元件编码基因及其相关转录因子、过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)、Cox-2 某些位点上的单核苷酸多肽性(SNP)也都与IBD的发病显著相关。 


机体免疫调节 

无论是遗传学改变还是环境因素的影响,能否导致免疫缺陷才是IBD发病的关键因素。 

IBD患者体内免疫系统调控紊乱,主要是CD4+T细胞功能失调,黏膜固有层的细胞因子激活和分泌增加。与正常的肠道上皮T细胞相比,IBD患者肠道上皮细胞由于凋亡功能缺陷,处于持续激活状态,其可能机制为蛋白降解激酶的缺乏,以及降解减少导致凋亡抑制分子家族(IAP)成员之一survivin表达增高,进一步调控肠道黏膜T细胞,促进细胞增殖、抑制细胞凋亡。 

CD和UC发病过程中失调的T细胞种类不同。前者为辅助性T细胞(TH1)功能缺陷,后者为TH2与TH1混合性T细胞的反应。此外,自然杀伤(NK)T细胞亦可能是UC组织中白介素(IL)-13表达水平增加的来源,参与了UC的发病。 

近来,关于IBD细胞因子的研究集中于IL-12家族的其他成员,即IL-17/23/27通路。Casey教授作了关于IL-17/23/27信号转导通路调节与功能的专题报告。IL-12B基因编码的p40亚基为IL-12和IL-23共享,这些炎性因子主要介导机体内源的、TH1/TH17调节的免疫应答。研究结果提示IL-23在IBD炎症发展的过程中起重要作用,CD患者体内产生大量的IL-23对抗肠道内细菌,而且炎性肠道的微环境还可以使CD患者体内巨噬细胞异常分化,产生IL-23可诱导表型。 

美国、加拿大及比利时多家研究机构报告了联合临床实验的Ⅱa期结果。短期使用抗人IL-12/23 p40的单克隆抗体(CNTO1275),对于中重度CD以及英夫利昔单抗(infliximab)无效的CD患者具有良好的治疗效果。IL-23还可以激活一类新的T细胞,即TH17或者ThIL-17。IL-17是一种潜在的炎性因子,属于IL-12家族中的一员,体内表达水平显著升高。其他IL-12家族成员可能也参与了UC的发病,因为IL-6、IL-27的组成成份EBI3在UC组织中表达水平亦增高。 

许多研究显示,P-选择素、E-选择素、ICAM-1/2、LFA1、VLA4和MadCAM1等黏附相关/整合素家族分子在IBD患者体内的表达水平明显增高,唯有VCAM-1表达降低。针对整合素α-4抗体,通过阻断α4/β7/MadCAM-1和α4/β1/VCAM-1相互作用治疗IBD,在Ⅱ期临床也取得成功。Neurath教授在IBD的生物治疗专题报告中指出,靶向黏附分子可能成为IBD治疗的一个新的方向。 

IBD并发恶性肿瘤 

IBD并发结肠癌的漏诊或误诊率极高,此次会议上荷兰多家医院联合调查显示,在1990年到2006年诊断为IBD的患者中,18%~33%转化为结肠癌者被漏诊或误诊。因此,IBD并发恶性肿瘤的问题得到了学者们的高度重视,成为今年DDW大会关于IBD讨论的一个专题。 

纽约Mount Sinai医学院的Fukata等在小鼠模型中发现Toll样受体4(TLR4)通过Cox-2诱导前列腺素E2(PGE2)产生和表皮生长因子受体(EGFR)激活,促进肠道细胞的恶性转化。 

芝加哥Rush大学医学中心的Forsyth等通过体内外实验证明IBD患者体内缺氧可以诱导产生CXCR4/CXCL12,而CXCR4表达增高进一步激活了EGFR和基质金属蛋白酶(MMP)诱导结肠癌的发生。此外,核转录因子(NF)-κB信号转导通路、非整倍体DNA及p53信号转导通路等都与IBD恶性化发展相关。 

粪检、结肠镜检查等成为早期发现IBD恶性病变的重要检查手段。纽约Mount Sinai医学院Mayer教授等通过大量临床试验和前瞻性研究,显示针对活检部位的美蓝色素内镜检查比传统内镜下活检更具准确性。 


IBD的临床治疗 

应用循证医学的理论指导IBD治疗的临床实践,成为今年DDW大会IBD临床诊断治疗专题讨论的重要内容之一。 

宾夕法尼亚大学医学院的Lichtenstein教授总结了目前UC的治疗方法,主要为口服和(或)局部用柳氮磺胺吡啶或5-氨基水杨酸制剂,对于5-氨基水杨酸无效者,急性期可给予皮质激素,对皮质激素依赖者可考虑免疫抑制剂6-巯基嘌呤(6-MP)或硫唑嘌呤(AZA)治疗,但要结合6-MP/AZA的疗效及副作用酌情使用。重症UC患者首先考虑全身使用皮质激素,同时也可联合使用环孢素A和6-MP/AZA或infliximab。 

Mayo临床医学院Sandborn教授指出,CD治疗主要是柳氮磺胺吡啶、皮质激素布地奈德和泼尼松,而对UC患者有效的5-氨基水杨酸和抗生素对于CD患者无效。 

近年来,对IBD特异性免疫异常的研究带来了治疗领域新的探索,目前的方向主要是针对促进T细胞凋亡、抑制TH1细胞活化等生物学方法,目的为抑制炎性因子的产生,中和炎性因子,抑制T细胞从血管到肠黏膜固有层的聚集。这些生物治疗手段取得了较好的疗效,有待于在临床实践中发挥更大的功能,同时IBD免疫异常将为IBD的治疗提供新的研究思路。
（生物通：万纹）