裴钢院士最新文章解析药物成瘾机制

　　生物通报道：来自中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、复旦大学脑科学研究所（Institutes of Brain Science）上海医学院药理学系的研究人员在之前研究的基础上，进一步证实了生物体的突触可塑性可表现出强烈的药物依赖性。这阐明了吗啡和海洛因在成瘾过程中的差别与个体的学习和记忆的行为学差别存在关联，进一步提示了研究学习和记忆对于治疗药物成瘾有着重要的意义。

领导这一研究是上海生科院的裴钢院士，其不久之前在《自然》子刊上连续发表了两篇文章，见裴钢院士最新发表《自然》子刊文章、裴钢、臧敬五等发表最新《自然》子刊文章。

原文摘要：
Neuropsychopharmacology (2007) 32, 1738–1749; doi:10.1038/sj.npp.1301308; published online 24 January 2007
Morphine and Heroin Differentially Modulate In Vivo Hippocampal LTP in Opiate-Dependent Rat
[Abstract]

药物成瘾一般被界定为强迫性药物寻求和药物摄入的行为模式，是一个由偶尔用药逐渐过渡到强迫性用药模式的过程。医学上药物成瘾被认为是一种反复发作的慢性疾病，尽管有严重不良后果，仍持续地强迫性觅药和用药。成瘾性物质可引起愉悦状态(最初阶段则为欣快)或缓解痛苦，持续用药引起中枢神经系统的适应性改变，导致耐受、躯体依赖、敏化、渴求和复吸。

当今药物成瘾的概念是基于行为学的异常而定义的，例如，不能停止对药物的摄取以及尽管知道食药后的可怕后果却仍然有强迫症状去服药。这些行为学的异常是逐渐出现的并且是随着对药物的滥用而逐渐加重的，并且会在药物停止使用后维持数月到数年的时间。因而，药物成瘾可以认为是一种药物诱导产生的神经塑形。用来定义成瘾的这种行为学异常的稳定性则暗示在这一过程中存在基因表达的作用。根据这一观点，反复的药物滥用会使脑区内的基因表达的数量甚至种类都发生变化。这种基因表达的变化可以使得单个神经元和包含这些神经元的回路的功能都发生改变。最终这些神经回路的改变产生了药物成瘾的行为学异常。

反复的药物滥用可以通过一些机制从而改变脑中的基因表达。这些机制包括改变基因转录的频率，改变初级RNA向成熟的mRNA转变的过程，改变mRNA向蛋白质的翻译过程，以及改变成熟的蛋白质向细胞内合适位置转运的过程。在这些机制中目前最为了解和最被人们所接受的是基因转录过程的调节。通过图1中的阐述，药物在突触中的扰动使得大量细胞内的信号通路发生改变，这最终传递到细胞核中，在细胞核内被称作转录因子的蛋白发生改变。转录因子结合到定位在基因调节区的一小段DNA序列上，进而控制基因转录的频率。在过去的十年中，药物滥用已经证实能改变不同脑区中的许多种转录因子。

在之前的研究中，裴钢研究小组的成员发现大鼠体内海马（hippocampal）CA1区的LTP在进行慢性阿片戒断（opiates withdrawal）处理后会出现急剧的减少，并且这种减少可以通过给动物施用相应的药物得以恢复。

这篇文章在此基础上进一步证明了在鸦片戒断过程中，系统性（皮下）或局部（intracerebroventricularly）施用吗啡morphine可以逆转海洛因（heroin）依赖性大鼠中减少的LTP，这说明这两种阿片对海马功能有不同的调节。相反DAMGO——一种阿片受体（muopioid receptor，MOR）agonist可以逆转减少了的LTP，而CTOP（一种MOR antagonist）则可以阻断前面提到的两种鸦片依赖性的大鼠的恢复，这说明MOR在这些条件下是功能化的。

但是在吗啡戒断中海马PKA活性的上调可以通过吗啡的施用被抑制，但海洛因不会产生同样的效果，这又说明这两种阿片存在不同的LTP调控机制。因此这项研究清楚的证明了阿片慢性滥用会导致海马LTP的明显的变化，也揭示了吗啡和海洛因对于海马突触可塑性（synaptic plasticity）不同调控的一种有趣的现象。

这篇文章还深入的比较和验证这种不同可以通过信号转导过程中的不同配体，受体（阿片受体）或者激酶（蛋白激酶A）的适应性调整。另一方面，LTP是衡量活化依赖的突触可塑性的经典试验模型，被认为是学习记忆的一种可能的神经机制，而药物成瘾也被认为是神经系统的一种特殊的学习和记忆过程。就这一方面，研究成果阐明了吗啡和海洛因在成瘾过程中的差别与个体的学习和记忆的行为学差别存在关联。这一结果表明，影响学习和记忆的过程和成瘾过程直接相关；进一步提示了研究学习和记忆对于治疗药物成瘾有着重要的意义。
（生物通：张迪）

附：
裴钢：

男，1953年 12月 11日出生于辽宁省沈阳市，汉，中共党员；中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员，中国科学院院士，中国科学院上海生命科学研究院院长。

主要学历：

1978/02-1981/12，沈阳药科大学（七七级）药学专业，学士；

1981/12-1984/12，沈阳药科大学药剂学专业，硕士；

1987/08-1991/12，美国North Carolina大学生物化学与生物物理系，博士。

主要学术经历：

1985/01-1986/04，沈阳药科大学药学系，讲师；

1985/08-1985/09，比利时Ghent国立大学UNIDO/WHO药物科学学习班；

1986/05-1986/12，瑞典Karolinska医学院临床药理系，访问学者；

1991/12-1995/02，美国Duke大学医学中心Howard Hughes研究所，博士后；

1995/03-2000/03，中国科学院上海细胞生物学研究所研究员、中国科学院德国Max Planck学会联合青年科学家小组负责人；

1999/10 当选中国科学院院士；

1999/10 担任中国细胞生物学会副理事长；

2000/05 担任中国科学院上海生命科学研究院院长。

主要工作及获得的荣誉：近年来在国际学术刊物发表SCI研究论文50多篇。担任国家基础研究计划（973项目）分项目负责人，中科院“十五”重大项目首席科学家、国家基金委生命科学部专家咨询组专家。担任国际学术杂志“Life Science”和《生理学报》、《实验生物学报》、“Cell Research”、《中国神经科学杂志》等杂志编委等学术职务。1996年获年国家杰出青年科学基金，1997年获（香港）求是科技基金会，1999年获“何梁何利”生命科学奖。1999 当选中国科学院院士和中国细胞生物学会副理事长。

通讯地址：中国上海岳阳路319号，中国科学院上海生命科学研究院，200031；电话：64745744；传真：6433 8347；E-mail: [e-mail]。

裴钢院士接受“研究生教育访谈录”专题采访

“动机”(Motivation)，中国科学院上海生命科学研究院院长裴钢院士用这个词作为对研究生们的第一个建议，“你首先要有非常强烈的动机和动力，如果你喜欢科学，我建议你就努力去做，如果不喜欢，那就趁早挑选你喜欢的事去做。”在裴钢看来，研究生应具有的第二个素质是“矢志不移”(persistency)，“你要永远不停地努力。一定要脚踏实地，基本功都要掌握好。”

“团队合作精神”和“创新”，是裴钢院士对研究生的另外两个希望，他说：“科学研究是一项社会性活动，要和其他人合作来做。做科学本身就是追求真善美，没有必要的胸襟，不会与别人合作，就什么事情也做不好。”“科学和艺术一样，永远要创新，总要做和别人不一样的东西 (to be different)。”

2006年3月24日，在参加中科院研究生院学位评定委员会第二届第6次会议期间，裴钢院士接受了“研究生教育访谈录”的专题采访。访谈中，裴钢院士谈到了对国立研究机构科研与研究生教育协调发展的观点、上海生科院研究生教育的具体做法，以及他本人从事科研和教育工作的体会、对研究生们的期望与建议。

记者：您认为研究生教育与创新型国家建设的内在关系是什么？国家科技中长期规划中研究生教育的地位如何？

裴钢：国立科研机构的研究生教育，实际上有两个方面的关键问题。一方面，国立研究机构是国家创新体系的骨干力量，起着引领作用。在目前，研究生已成为国内科研的生力军。建设创新型国家，攀登世界科学高峰，必须充分发挥研究生科研生力军的作用，并源源不断地培养出高水平创新型人才，这是目前我们科研工作的特征。在西方发达国家，科研力量包括学术带头人、博士后、研究生以及科研辅助人员，这些不同群体之间形成了一个比较好的系统。但我们比较缺少博士后和科研辅助人员这两个重要力量，而研究生能弥补以上不足。因此，如果没有研究生的话，我们的研究成果，面向国家的战略需求，面向世界的科技前沿，都无从谈起的。

另一方面，我们必须认识到，研究生教育本身是培养高级人才的必由之路。当今国际科技竞争，实际上是人才竞争，人才从哪里来？就是要通过一些特殊的手段来培养，就要通过高层次的教育。所以，就要有本科生教育、硕士研究生教育、博士生教育、博士后教育这样一个一环都不可缺少的人才培养体系，这是培养高级人才的必由之路。

研究生教育在上述两方面上都起非常重要的作用，都不可缺少。我们要推进科学研究尤其是基础研究，就必须依靠创新型人才；依靠创新型人才就必须强调人才的培养、吸引和使用。人才不能单独地讲吸引，还要讲怎么培养，怎么使用。《国家中长期科技发展规划纲要》中提出，人才资源是最重要的战略资源，要充分发挥教育在创新人才培养中的重要作用，要加强科技创新与人才培养的有机结合，鼓励科研院所与高等院校合作培养研究型人才。支持研究生参与或承担科研项目，在创新实践中培养他们的探索兴趣和科学精神。这表明，国家在战略层面对研究生教育非常重视。这也为我们提出了更高的要求。

记者：为适应国家创新体系建设，您认为中国科学院研究生教育中亟需改进的问题是什么？

裴钢：现在有个说法，就是国内的本科生教育还可以，但研究生教育档次就下去了。我想也不尽然。从我所了解的中国科学院系统来讲，研究生教育本身承担着两个任务，一个是培养人才本身，另外一个是要为科研工作服务。研究生一方面是能够创造科研产出的主力军，另一方面他们本身还是学生—通过参与科学研究来寻求自身全面发展的学生。

中科院研究生教育的基本问题就是要处理好教育和科研这一对基本关系。我个人认为，这两点都不能偏废，不能脱离了科研工作来搞研究生教育，但也不能单纯为出成果而出成果，从而忽视人才培养。我觉得，最重要的就是解决好、协调好这一基本关系。

这个基本关系之中，还蕴含着其它两个内在关系。第一，出成果与出人才的关系。在研究生教育过程中，研究生必须通过科学研究来学习、发展、成长。但是，我们知道，科学研究和人才培养各自有其自身的内在规律。这两个内在规律，很大部分是相同的，但也有不同的部分，甚至可能矛盾的地方。如何处理好这个矛盾，如何既出成果又出人才，是需要认真思考的。第二，质量和数量的关系。研究生培养重质量还是重数量？科研成果是重质量还是重数量？研究生毕业的标准究竟是什么？培养的目标是什么？等等。在近年来研究生扩招的背景下，这一关系更加凸现出来了。

记者：上海生命科学研究院是我国生命科学与生物技术高级人才培养的重要基地之一，英国《自然》杂志认为，“上海有世界水平的研究生教育”。您担任了多年的中科院上海生科院院长职务，上海生科院在研究生教育实践中，是如何协调科学研究和人才培养的矛盾的？

裴钢：大家都知道，中国科学院的研究生教育有着自己的传统，这就是科研实践和人才培养的紧密结合。中科院上海生命科学研究院的研究生教育，非常注重科学研究和人才培养两者之间的协调。上海生科院研究生工作的首位原则，是研究生教育要为上海生命科学研究院的总体战略目标服务，研究生教育要符合这个战略目标，这是个不可动摇的原则。否则，我们的研究生教育就失去了方向，也不会达到世界水平。

同时，我们不能只为了出科研成果而忽视培养人才，因为如果这样做，也不会有好的科研成果。最好的办法，就是将这两者统一起来。创建世界一流的科研机构，这是我们的战略目标，研究生教育也要符合这样一个战略目标。

如何创建世界一流的研究机构呢？就必须有世界一流水平的研究生教育，我们正是在这两点上做到了有机的结合。我们不是脱离了整体的科研目标而进行研究生培养，不是单纯为了培养研究生而培养研究生，不只是为了多培养研究生而培养研究生。

记者：您认为上海生科院在研究生培养方面，对全院其他培养单位的研究生教育有什么值得借鉴的地方？

裴钢：在过去的6-7年间，中科院上海生命科学院进行了系统的研究生教育的创新改革，完善了从入学考试到毕业考核的一系列措施，比如硕博连读、统一面试录取、轮转制度、学生和导师双向选择、引入外部教师讲课，开设国际水平的课程等等，不少改革措施是上海生科院先做起来的。

为什么能率先做起来？就是在科学研究和研究生教育的实践中，我们上海生科院有个“三个有利于”的标准：判断所有工作是否有利于科研工作？是否有利于人才培养和使用？是否有利于国家建设？如果有利的话，我们就做，不管过去做没做，别人做不做；否则，我们就不做，过去做的就要改过来。我们清楚地理解，国立科研机构的人才培养和大学的人才培养有相同的地方，也有不同的地方。我们更注重学生和老师之间的互动。尽管现在我们的学生也很多，过去老师带弟子的那种方法不可能完全适用，但是我们又不放弃学生和老师这种相互交流、很密切的关系。我们坚持手把手、言传身教的作风，有种师徒的味道，避免完全的大班授课，不是带很多的研究生，而且是在科研第一线上，真正使学生得到锻炼。我觉得这是一个特点，这是中国科学院系统研究生教育的特点，也是需要我们长期坚持的。

我们这些做法，都是从上海生科院实践中得到的。实践是检验真理的唯一标准，这些做法可能对大家有用也可能没有用。我们目前仍在不断的探索，比如说，研发研究生是一个很好的创新。我们培养研究生不是光做基础研究做论文的，也要做研发为满足国家和社会需求服务等。

此外，我们也十分注重借鉴大学的经验。大学在研究生的管理和指导，包括心理指导、生活指导方面的好方法，我们都积极学习。我们成立了研究生工作委员会，这是跟大学学的，我们有1500余名研究生，类似一个小型的大学了。研究生工作委员会是研究生教育管理的最高机构，党委直接领导，统领研究生的学习、生活、学术、教育等各方面的工作。

记者：您在美国北卡大学获生物化学和生物物理学博士学位，其后在美国杜克大学进行博士后研究。您认为在研究生教育方面，我们应该借鉴发达国家的哪些有益经验？

裴钢：在研究生专业教育方面，西方是很有经验的。他们虽然很注重科研工作，但更注重人才专业素质的培养。英国、德国、美国、日本等国的研究生教育，很好地处理了人才培养和科学研究之间的矛盾。研究生培养制度比较严格，有一整套历史上形成的方法，像课程学习，选修课，资格考试，毕业答辩，学位和学制的弹性，毕业年限的弹性等，都是系统化、制度化的，有着深厚的传统。在这些国家，研究生的培养不一定看重量化的指标，而主要着眼于内在素质的培养。而且研究生人数比较少，一个老师带几个研究生。毕业标准也不完全看文章。他们基本上没有什么固定的年限，七、八年的，五、六年的，两、三年的都有。

对我们来说，要借鉴西方发达国家的经验，首先要改变理念：研究生不等于一般的科研人员，更重要的是，他们本身是人才培养的主体，他们本身是学生。

记者：据了解，您长期从事细胞生物学的研究，并取得了显著成绩，曾获国家杰出青年科学基金，(香港)求是科技基金会“杰出青年学者奖”，“何梁何利”生命科学奖等奖项。能否谈谈您从事科研的体会，以及您对研究生们的建议？

裴钢：科学有着无尽的前沿，我所做的只是沧海一粟。作为过来人，我愿意就个人体会与研究生们共勉。首先，做科研是一个爱好，如果没有爱好，做科研是比较难受的，这是最重要的一个体会。对研究生来说你首先要有非常强烈的Motivation(动机)，如果你喜欢科学，我建议你就努力去做，如果不喜欢，就没有必要做，不然将来也是很浮躁的。做科研首先就要培养自己的兴趣和爱好。在国外，个人的价值追求是多元化的，每个人不必都过独木桥，从小学到中学到大学一直到研究生。在国内不同，很多学生因为家庭、社会的期望而走上了这条路。他本身可能并不一定爱好这个，弹琴的不一定就喜欢弹琴，练体育的不一定就喜欢体育，搞科学的不一定就喜欢搞科研。所以，一些研究生读到最后都没有了动力，自己喜欢做和被期望着做或被迫做毕竟是不一样的。

第二，如果有了从事科研的爱好和动机，就是要永远不停的努力，就是要有persistency，要坚持不懈，要脚踏实地，要锻炼好基本功。我看到很多的学生，各方面条件都很好，但就是做不出来好的工作，一个原因是没有对科学的强烈兴趣和追求，大事干不出来，小事不愿意干。另一个原因是尽管他爱好也愿意干，但是没有从小事情做起，没有掌握好基本功，眼高手低，事倍功半。所以一定要有脚踏实地的作风，要有过硬的基本功。

第三，就是要有和别人合作的精神，科研是一项社会性活动，是团体活动，要和其他人合作来做这个事情，做科学本身就是追求真善美，没有必要的胸襟，不会与别人合作，就什么事情也做不好，更不要说科研工作了。

第四，科学和艺术一样，永远要创新，总要做和别人不一样的东西，to be different。

记者：您指导了多位研究生，您指导的博士后分别获得“中国优秀博士后”、“中科院优秀博士后”、德国洪堡Fellowship、世界卫生组织Fellowship等荣誉；您指导的研究生中有多人获得中国科学院院长奖学金优秀奖，谈家桢－九源生命科学奖学金、地奥奖学金、明治乳业生命科学奖、上海－联合利华研究与发展基金奖学金等奖励。您本人也被评为中国科学院“优秀研究生导师”。能否谈谈您指导研究生的经验？

裴钢：我也没有什么经验，我们中科院系统有很多的老科学家他们是非常优秀的研究生导师，我向这些老院士、老先生、老导师和同事们学到了很多东西。上海生科院研究生教育的点滴成果，得益于中科院知识创新工程和中科院研究生院的指导和帮助。我们认为，作为一个导师，即便他本人在专业领域做得很好，但如果他指导的学生不能做很好的工作，那么也是不合格的。

作为研究生导师，首先态度和理念要端正。我们的学生是科研的生力军，如果没有学生的努力，那么实验室就得关门了，就不可能做出一流的工作。但同时学生不能完全单纯做实验，导师要对他进行培养。一方面要教他做好科研工作，一方面有要让他在学术上有长进，而且在做人、科学素养、道德文化等方面都得到全面发展。研究生培养也要讲求德智体全面发展，培养学生的道德心、社会责任感，不能两耳不闻窗外事。

其次，要在科研和教育协调发展的基础上，坚持因材施教、有教无类这样的思想，要根据每个学生的不同情况来确定个体化的培养方法。学生是各式各样的，作为一个导师，对每个学生要非常关心和细心，从学生的角度，多为学生考虑，要换位思考，要经常想：假如我是学生，他是导师怎么办？

第三，要教研究生们既要树立远大的科学目标，同时又要具有脚踏实地的作风。这个问题说来容易做到难，有些学生虽然有远大理想，想法非常好，但就是实验做不来；有些学生实验做的好，但没有那么强的动机和动力。

总体而言，每一个成功的老师的后面都有很多优秀的学生；而每个成功的学生都会源于其成功的老师培养，这是无疑的。

记者：现在很多的硕士研究生都希望以后有机会出国读博士，您是怎么看待这一现象？您对硕士研究生的发展有什么建议？

裴钢：这个事情对我们国家的研究生教育影响很大，过去一直就是这样的。对同学没有任何指责之处，但对我们国家的人才培养、对研究生教育，不是一个很好的事情。当年我读完硕士到了美国以后，基本上还要从头开始读，所以国内三年再加上国外五年，是八年。相比之下，现在国内硕博连读，五年就可以拿到博士学位。而且国内的博士水平并不比国外的差，中科院很多研究所培养的博士质量要等于或者优于美国中等以上的学校。

我曾看到很多的优秀研究生为出国而出国， 放弃国内的良好条件而就读国外非常一般甚至很差的学校或专业，真是可惜啊。这就回到了我们的第一个问题，如果你从事科研工作是为了你自己的前途生计，不加选择到国外读学位也是一个选择。但是如果你真想做科学，我觉得这样的一个做法并不是好办法，因为在国内的环境中，同样可以做出一流的成果。

记者：中科院系统的毕业生主要是去一些研究所，高校去工作，还有一部分人出国。这其实代表了中科院一大批研究生的就业路径。对于现阶段的学生，应该侧重哪些方面能力的培养，才能为将来的就业打好基础？

裴钢：我在实验室里经常告诉学生，现在着重培养的是他们的能力，而不单纯是他们做实验的技巧。我希望我们的研究生毕业以后从事科研也好，从事其他的工作也好，都应该做的很好，因为他们掌握了最基本的科学方法，分析问题和解决问题的能力，这是最重要的。基本能力具备了，基本方法学会了，以后什么都不愁了。还有就是合作协作能力，智商高、情商低不能和别人合作显然不行。