****王铸钢教授最新《Blood》文章

　　生物通报道：来自中国科学院上海生命科学研究院/上海第二医科大学健康科学中心，上海交通大学医学院，瑞金医院医学遗传学重点实验室（State Key Laboratory of Medical Genomics），上海模式生物研究中心（Shanghai Research Center for Model Organisms）的研究人员在之前研究的基础上进一步报道了palladin缺失（Palld^–/–）的小鼠胚胎在死亡之前有严重的贫血表型，从而提出palladin对于定向型红系造血（definitive erythropoiesis）、骨髓红系造血岛（erythroblastic islands,EI）的形成，尤其是胚胎肝脏巨噬细胞的正常功能意义重大。这一研究成果公布在《Blood》杂志上。

这一研究由健康科学研究所王铸钢教授领导的遗传工程实验室完成，王铸钢教授毕业于新疆医学院医学系，1995年于美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 做博士后研究，1999年从美国回国，被聘为教育部“****奖励计划”特聘教授。

回国工作后，他成功地建立了大规模、高效的小鼠转基因和基因剔除技术平台，并将之带入产业化发展的轨道。共研制出80余种转基因和基因剔除小鼠模型，在国际上首次以转基因动物证明了AML1-MTG16、NUP98-PMX1在小鼠造血组织中的特异性表达可引致转基因小鼠发生类似人类白血病的表型；在国际上首次发现PLAG1基因的高表达在唾液腺肿瘤发病中的作用；在国际上首次阐明了Rig-I、Rig-K和HCCS1等新基因在造血细胞发生、细胞增殖调控及胚胎发育中的重要作用。

近期其实验室获得了“中国05-06生命科技年度优秀论文评选”活动的二等奖。

原文摘要：
Blood, 1 August 2007, Vol. 110, No. 3, pp. 870-876.
Prepublished online as a Blood First Edition Paper on April 12, 2007; DOI 10.1182/blood-2007-01-068528.
Disruption of palladin leads to defects in definitive erythropoiesis by interfering with erythroblastic island formation in mouse fetal liver 
[Abstract]

Palladin是肌动蛋白结合蛋白家族的新成员，广泛分布于平滑肌、中枢神经系统和胚胎的各种组织中，其主要的生物功能是参与构建肌动蛋白骨架系统，并在细胞骨架的动态变化中起作用。在肌动蛋白细胞骨架中palladin与alpha-辅肌动蛋白共存在。

目前发现，palladin在决定细胞的形态和迁移或运动等过程中起关键的作用。在转移性癌细胞和中枢神经受损伤后的星形胶质细胞中，都有palladin的特殊表达。Palladin的表达使星形胶质细胞形成了神经胶质疤痕。

这种蛋白由美国查佩尔山北卡罗来纳大学(UNG-CH)的科学家确认，他们发现这种名为“ Palladin”蛋白质对确定细胞的开头和运动状态至关重要，对很多生物过程产生影响如癌细 胞的扩散、伤口的愈合、大脑的发充以及胚胎在子宫的着床等。

去年年底来自华盛顿大学的Teresa A. Brentnall博士及其同事通过微阵列表达分析确定palladin是家族性胰腺癌的候选基因。Palladin也是被研究的一个家族癌前样本和被研究的10例散发性胰腺癌最高度表达的过表达基因。

这一研究指出除了其在癌症和癌前增生异常胰腺组织中的过表达，palladin也在临近癌症的组织学正常组织中过表达。Palladin可编码控制细胞形状和运动性的一种重要的细胞骨架蛋白，在细胞瘤形成不断增加时过表达不断增加。Palladin过表达与异常细胞骨架改变和细胞运动性增加相关。 Brentnall博士说：“我们观察到，palladin基因突变可引起一个大家族的家族性胰腺癌，目前我们还需要确定其他家族是否也有palladin基因突变。” 他还说，Palladin在散发性胰腺癌过表达，并且随着胰腺导管细胞越加癌样，表达水平增加。这些发现提示palladin在疾病的相对早期阶段异常表达。

Palladin蛋白基因是一个伴随着NB4细胞在全反式维甲酸诱导下分化过程而表达上调的基因。在之前的研究中，王铸钢研究小组构建了palladin缺失的小鼠模型，发现palladin的缺失导致小鼠胚胎致死同时伴有脑部神经管和腹壁的闭合障碍。 

在这篇文章中，研究人员进一步报道了palladin缺失（Palld^–/–）的小鼠胚胎在死亡之前有严重的贫血表型。这种贫血主要表现在，来源于胚胎肝脏的终末红细胞数量明显减少而来自卵黄囊的原始红细胞数量没有变化。胚胎肝脏是胚胎终末红系造血的第一个器官。成红细胞的凋亡增加以及分化部分受阻可能是造成palladin缺失后胚胎肝脏终末红系造血障碍的原因。可是体外的克隆形成实验以及造血干细胞移植实验均表明palladin缺失并没有影响造血干细胞在体外的分化增殖能力，这也提示palladin缺失后终末红系造血障碍的原因在于造血微环境的破坏。

胚胎肝脏的透射电镜观察以及体外的成红细胞岛形成实验也表明palladin缺失后成红细胞岛的形成受到破坏。进一步的体外成红细胞岛重建试验表明palladin缺失的巨噬细胞在粘附成红细胞形成成红细胞岛过程中存在自身的缺陷。这些试验结果表明palladin通过调控巨噬细胞对成红细胞的粘附而调节了对成红细胞分化发育至关重要的造血微环境，因此研究人员认为palladin对于定向型红系造血（definitive erythropoiesis）、骨髓红系造血岛（erythroblastic islands,EI）的形成，尤其是胚胎肝脏巨噬细胞的正常功能意义重大。
（生物通：张迪）

附：
王铸钢

1960年11月出生 

1983.7毕业于新疆医学院医学系，获学士学位。
1986.9至1991.6在上海第二医科大学内分泌学专业攻读硕士研究生。
1988.7至1991.6在同校同专业攻读临床医学博士，获医学博士学位。
1995.12至1999.6在美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 做博士后研究。
1999.7从美国回国，被聘为教育部“****奖励计划”特聘教授、上海第二医科大学附属瑞金医院分子医学中心研究员、上海第二医科大学遗传学博士生导师。现任上海南方模式生物科技发展公司总经理/国家八六三生物领域疾病动物模型研发基地（上海）主任。

王铸钢博士现任国家863计划生物领域疾病动物模型研发基地-暨上海南方模式生物研究中心主任、上海第二医科大学医学遗传学博士生导师、教研室主任，中国科学院上海生命科学研究院/上海第二医科大学健康科学中心研究员。目前主要从事转基因或基因剔除技术的研究和应用。

1995年12月—1999年6月在美国著名的Memorial Sloan-Kettering Cancer Center从事人类急性早幼粒细胞性白血病（APL）的分子生物学发病机制的研究。通过对PML基因剔除小鼠和PML/RAR a转基因鼠的表型分析，阐明了PML和PML/RARa融合蛋白在APL发病中的致病作用；并在整体动物水平证明此融合蛋白对PML蛋白功能的显性负效应作用；利用模式生物体系发现PML具有细胞生长抑制和肿瘤抑制活性。PML可以抑制细胞周期调节蛋白的表达而使细胞周期延长；发现PML在维甲酸（RA）信号传递过程中的中介作用及在多种因素诱导的细胞调亡信号传递中发挥重要作用；在APL病人体内发现As2 O3诱导白血病细胞调亡与Caspases的诱导和激活有关等等。以上研究成果先后在《Science》、《Nature Genetics》、《blood》、《New England Journal of Medicine》上发表，获得学术界的高度评价。现已在SCI收录的国际核心期刊发表论著11篇。

1999年回国工作后，成功地建立了大规模、高效的小鼠转基因和基因剔除技术平台，并将之带入产业化发展的轨道。共研制出80余种转基因和基因剔除小鼠模型，在国际上首次以转基因动物证明了AML1-MTG16、NUP98-PMX1在小鼠造血组织中的特异性表达可引致转基因小鼠发生类似人类白血病的表型；在国际上首次发现PLAG1基因的高表达在唾液腺肿瘤发病中的作用；在国际上首次阐明了Rig-I、Rig-K和HCCS1等新基因在造血细胞发生、细胞增殖调控及胚胎发育中的重要作用；同时带动科研和教学工作获得了长足发展，共培养博士生11名（已毕业2名），硕士生1名。先后获得国家杰出青年基金、国家自然科学基金、“973”和“863”计划、上海市科委及教委等下达的研究项目。被聘为教育部“****奖励计划”特聘教授并入选中科院“****”。已完成或目前正承担科研项目有9项。在国内外核心期刊杂志上发表论文10余篇。其中被SCI、EI、ISTP（特邀）收录的论文有6篇。出版学术专著2部。完成国内技术发明专利5项。

目前工作（服务）单位及职务、技术职称：上海第二医科大学医学遗传学教授、博导，教研室主任；上海高校模式生物E-研究院首席研究员；上海南方模式生物研究中心主任；上海南方模式生物科技发展有限公司总经理；上海第二医科大学附属瑞金医院医学基因组学国家重点实验室副主任；中科院上海生命科学研究院-上海第二医科大学健康科学中心研究组长。参加学术机构有：中华医学会会员；上海遗传学学会会员；美国血液学学会会员。