中国科学家7月顶级杂志硕果累累

中国科学家7月顶级杂志硕果累累

　　

生物通综合：

陈竺陈赛娟研究小组最新《Blood》文章

来自上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室（State Key Laboratory for Medical Genomics），法国巴黎七大德尼·迪德罗大学（Université Paris VII - Denis Diderot），西班牙国立癌症中心（Spanish National Cancer Center，CNIO）的研究人员发现了利妥昔单抗（rituximab plus CHOP，R-CHOP）在正调控位点I（positive regulatory domain I，PRDM1）抗性化疗中的重要作用，这对于进一步了解其生物学机制，及相关治疗意义重大。这一研究成果公布在《Blood》杂志上。
参与这一研究的有上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅，上海血液学研究所陈赛娟院士，以及上海交通大学系陈竺院士等。

正调控位点I（positive regulatory domain I，PRDM1）是成熟B淋巴细胞向血浆细胞分化的一个主要调控因子，这种调控因子有两个同源异型体：PRDM1 和 PRDM1ß，受到转录调控核因子Kappa（NF)–B）的调控。

近期的研究发现PRDM1蛋白在一种弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymph，DLBCL）中表达——DLBCL带有攻击型行为，是目前最常见的成人非霍奇金淋巴瘤，化疗治疗中常用利妥昔单抗（rituximab）（R-CHOP）。

在这篇文章中，研究人员利用激光显微分离技术（laser microdissection）技术配合逆转录PCR扩增（RT-PCR），在82个DLBCL病患身上评测PRDM1基因的表达。结果显示显微分离的淋巴细胞中表达的PRDM1 和PRDM1ß只存在于非生发中心样B细胞样组（non-germinal center B-cell-like,non-GCB），其中PRDM1ß基因表达在使用了CHOP的non-GCB病人组中与短暂存活时间相关，但在R-CHOP中却不相关。体外实验证明B淋巴细胞对表达PRDM1ß的化疗具有抵抗性，Rituximab抑制PRDM1ß的表达，同时也伴随着NF-B的失活。这些研究结果表明PRDM1ß表达值也许可以作为一种non-GCB DLBCL预标记，也证实了rituximab对DLBCL的治疗效果，更好的理解了其相关的生物学机制。

上海神经所最新《科学》文章

来自中科院上海生命科学研究院神经生物学研究所神经生物学重点实验室（Key Laboratory for Neurobiology），生物物理研究院脑与认知科学国家重点实验室（State Key Laboratory of Brain and Cognitive Sciences）的研究人员在之前实验的基础上证明了蕈形体多巴胺神经系统环路是果蝇行为选择中的关键元件，为进一步揭示神经系统行为选择神经环路机制提出了新的思路。这一研究成果公布在《Science》杂志上。

领导这一研究的是上海生命科学研究院神经生物学研究所的郭爱克教授，参予研究的还有彭岳清和奚望等人，郭爱克教授一直致力于果蝇神经学研究，2005年其题为《果蝇跨模态学习的相互作用》的研究论文也登上了《Science》杂志，在这项研究中首次发现在一定的时间和空间条件下，果蝇在视觉和嗅觉不同模态之间，具有学习与记忆的协同双赢和相互传递的功能。

黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）生活周期短（约15天），突变性状多，唾腺染色体大且有特定的横纹，加上容易在室内饲养，所以是进行遗传学实验研究的好材料。郭爱克研究小组将果蝇作为研究两难抉择的模式动物，这在国际上属于首次。

研究小组成员利用果蝇从基因－脑－行为的结合上，在分子，细胞和行为等多个层面上，揭示果蝇的学习记忆、模式识别、选择性注意和类似抉择行为的分子／细胞的，以及整合的神经机制。

在之前的研究中（见上海生科院郭爱克研究小组最新文章：果蝇研究又一重要成果），利用飞行模拟器研究，研究人员发现果蝇在没有先期经验的情况下，不能有效地从形状颜色组合的图形中抽提出单个形状或者颜色特征，但是，预先用某一特征，即使是不同图像的抽象特征来训练果蝇后，果蝇就能在随后同类的特征抽提中起到显著提高的作用。利用果蝇在遗传方面的优势，他们还进一步探索了经验依赖的特征抽提的神经环路机制，同时研究人员也表明果蝇脑中蕈形体对于上述行为是必需的。

在这篇文章中，研究人员进一步发现果蝇基于竞争性视觉线索（competing visual cues）的相对显著性（ salience）可以在可变飞行选择（alternative flight options）中作出合适的判断。这种判断选择行为包括两个阶段：早期阶段和晚期阶段。前者需要多巴胺神经系统（dopaminergic system）和蕈形体（mushroom bodies）激活，而后者则相反，不依赖于这两者的激活，而且免疫组化分析也表明蕈形体受到多巴胺神经轴的支配。因此研究人员认为蕈形体多巴胺神经系统环路是果蝇行为选择中的关键元件。

中山大学最新《Blood》文章解析细胞因子新发现

来自中山大学有害生物控制与资源利用国家重点实验室（State Key Laboratory of Biocontrol，原生物防治国家重点实验室），基因工程教育部重点实验室（Key Laboratory of Gene Engineering of the Ministry of Education），华南肿瘤学国家重点实验室（State Key Laboratory of Oncology in Southern China）的研究人员针对肿瘤微环境（microenvironment）如何指导巨噬细胞的机制获得了重要进展，他们发现肿瘤细胞中的可溶性因子（比如透明质酸）可以诱导巨噬细胞的形成。这对于进一步了解巨噬细胞作用机制意义重大，这一研究成果公布在《Blood》杂志上。
领导这一研究的是中山大学郑利民教授，其一直从事于调控人免疫细胞信号通路的研究，在国际期刊发表论文20篇，总影响因子100余点。目前，主要以人抗原递呈细胞为模型，研究肿瘤逃逸免疫监控的机制和调控人体抗肿瘤免疫应答的关键信号位点，为研制新型防治肿瘤的疫苗和临床药物提供分子水平的基础。同时该模型也可作为观察各种药物对人体免疫功能影响的技术平台。

巨噬细胞（Macrophages，M）系统又称网状内皮系统，是人体内具有吞噬功能的各种细胞的总称，骨髓和脾脏内的网状细胞，肝内的星状细胞，肾上腺和脑垂体内的内皮细胞，肺内的法细胞，血液中的单核细胞，脑、脊髓中的小胶质细胞等等，都是巨噬细胞，具有吞噬功能。它们对入侵体的细菌、异物以及体内衰老、死亡的细胞和组织中的碎片进行吞噬、消化，以增强人体的防御功能。

这种细胞能吞噬和处理体内的死亡细胞的，让科学们感兴趣的是，巨噬细胞是如何知道一个细胞是否已经发生了死亡，进而对其发挥吞噬作用的呢？因为如果不能精确地做到这一点，那么巨噬细胞很有可能对健康的细胞也发动攻击，继而造成机体损伤。而且细胞死亡又与肿瘤生长息息相关，因此巨噬细胞与肿瘤的关系受到科学家们的密切关注。

研究发现许多固相肿瘤中的巨噬细胞都呈现出一种明显的免疫抑制表型（immunosuppressive phenotype），但是肿瘤微环境（microenvironment）如何指导巨噬细胞的机制至今并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现来自几种肿瘤细胞系的培养上清（culture supernatants，TSNs）可以驱动单核细胞变成免疫抑制的巨噬细胞：通过动力学实验证明，在与这些TSNs接触之后，单核细胞立刻就发生了瞬时炎症前反应（transient proinflammatory responses），之后即对后发性刺激变得refractory。其它不能引起这些暂时预激活（preactivation）的TSNs并不会改变巨噬细胞的极性（polarization）。

在此基础上，研究人员在人类肿瘤样品的不同区域观察了单核细胞/巨噬细胞，结果发现这些细胞呈现出不同的激活模式。而且研究人员也发现透明质酸（Hyaluronan）片段构成一个common factor，由诱导免疫抑制巨噬细胞形成的不同肿瘤产生，另外肿瘤细胞中透明质酸合成酶2（hyaluronan synthase-2）也与细胞产生巨噬细胞功能紊乱的能力相关。

这些结果表明肿瘤细胞中的可溶性因子，包括透明质酸片段在内，共同导致巨噬细胞的正常发育，并补充一个肿瘤的不同微环境niches中血液单核细胞。因此恶性细胞可以避免巨噬细胞潜在的危险性，并且获得肿瘤增殖的有利条件。

山东大学7月最新《PNAS》文章

来自山东大学齐鲁医院心内科，教育部心血管重构和功能重点实验室（Key Laboratory of Cardiovascular Remodelling and Function Research, Chinese Ministry of Education and Public Health），瑞典卡罗琳学院（Karolinska Institutet）的研究人员提出angiogenic和arteriogenic因子复合蛋白治疗方法能显著提高猪心肌功能和心肌侧支功能（collaterogenesis），为心肌缺血等心脏疾病的治疗性proangiogenic/arteriogenic因子的临床发展提供了理论性指导。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

文章的通讯作者是山东大学医学院的院长张运院士，以及瑞典卡罗琳学院的曹一海博士（Yihai Cao，音译）。

心肌缺血（ischemic myocardium）是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。心脏的供血不是一成不变的，而是始终存在着波动，但这种波动经过机体自身调节，促使血液供需相对恒定，保证心脏正常工作。如果任何一种原因引起心肌缺血，经机体调节不能满足心脏工作需要，这就构成了真正意义上的心肌缺血。

心肌缺血治疗方案主要为选择硝酸脂类药物（如单硝酸异山梨脂或其缓释剂型），作用为扩张心脏冠状动脉，增加心肌供血；还应该服用他汀类药物（如阿伐他汀、辛伐他汀）一方面降低血浆中的胆固醇，一方面稳定动脉斑块，防止斑块脱落形成血栓，造成中风等。

其中建立功能性和稳定的侧支循环（collaterals）是恢复缺血心肌在心肌梗塞心脏功能的关键点之一。在这篇文章中，研究人员发现复合angiogenic和arteriogenic因子治疗，能高度的重建侧支网络，提高心肌灌注（myocardium）和功能。

比如复合施用FGF-2 和PDGF-BB——两种初靶定上皮细胞和脉管平滑肌细胞的因子，就能显著的增加心肌侧支的生长，使新形成的侧支网络稳定，这对于恢复心肌灌注和心肌功能意义重大。

利用不同的PDGF家族与FGF-2分别进行血管新生的实验，研究人员进一步发现PDGFR-是一种angiogenic synergism，而PDGFR-介导了脉管的稳定性。这些研究结果为心肌缺血等心脏疾病的治疗性proangiogenic/arteriogenic因子的临床发展提供了理论性的指导。

北大、武大《PNAS》文章介绍MDA5的一种生理抑制剂

病毒感染激活转录因子IRF-3(interferon regulatory factor 3)和转录因子NF-κB，后两者相互作用诱导I型 IFNs。最近有研究发现RNA解旋酶 RIG-I和MDA5是两种细胞质病毒RNA感受器，识别病毒复制过程中产生的各种病毒RNA。最近，北京大学生科院和武汉大学生科院病毒学国家重点实验室的研究人员合作，证明DAK（一种功能未知的dihydroacetone 激酶）是一种特异与MDA5相互作用的蛋白。这一成果刊登于6月28日《PNAS》电子版。

生理条件下，DAK与MDA5有关，与RIG-I无关。DAK过量表达会抑制MDA5介导的IFN-β感应，但不会抑制RIG-I或TLR3介导的IFN-Β感应。DAK过量表达还会抑制细胞质dsRNA和SeV诱导的IFN-β启动子的活化；而RNAi沉默内源性DAK后，IFN-β启动子活化，dsRNA或者Sev激发的INF-β的活化水平上升。另外，DAK的过量表达会抑制MDA5但不会抑制RIG-I介导的抗病毒活性，而RNAi沉默DAK会增强细胞质dsRNA激发的抗病毒活性。这些发现提示，DAK是MDA5的一种生理抑制剂，特异抑制MDA5介导的固有性抗病毒信号传递，但对于RIG-I介导的固有性抗病毒信号传递无效

 

早期胚胎发育的Wnt信号

来自中科院上海生命生命科学研究院神经生物学研究所神经生物学重点实验室（Key Laboratory for Neurobiology）的研究人员发现影响早期胚胎发育的Wnt信号可以通过调节进化上保守的极性蛋白复合体：PAR3-PAR6-aPKC刺激神经元轴突的发育，这为神经元极性建立和轴突发育机制提出了新的观点，也有利于神经损伤修复和神经退行性疾病的治疗。

领导这一研究的是中国科学院上海神经科学研究所突触信号研究组组长罗振革博士，其主要的研究领域为突触发育和可塑性研究。参予这一研究的还包括张娴、朱机、杨国英、王庆杰、钱磊等人，这一项目得到了中科院“****”、科技部“973”项目和重大研究计划、自然基金委以及上海市科委的资助。

神经元轴-树突极性的建立以及轴突的发育是形成神经网络的基础，对其分子机制的研究是神经科学的基本问题。在这篇文章中，研究人员发现Wnt信号途径下游的Dishevelled蛋白对轴突的形成是必须的，从而进一步阐明了Dishevelled的作用机制，研究还发现Dishevelled通过结合、稳定并激活非典型蛋白激酶C (atypical protein kinase C, aPKC)促进轴突发育，最后发现Wnt5a (一种非经典的Wnt) 促进神经元极性建立和轴突生长，其作用依赖于Dishevelled和aPKC。

 

四川大学生科院等最新《细胞》子刊文章

来自俄克拉荷马州大学植物学与微生物学系，四川大学生命科学学院等处的研究人员针对油菜素内酯（Brassinosteroids，BRs）这种植物类固醇激素在植物生长信号途径和细胞死亡途径两个途径的启动和交联方面提出了新的观点，为进一步了解BRs信号途径传导及细胞生长调控提供了重要信息。这一研究成果公布在《Current Biology》杂志上。

领导这一研究的是黎家博士（Dr. LI Jia），美国OKLAHOMA University植物发育分子生物学系的高级研究员，他在美国Virginia Polytechnic Institute and State University获得博士学位，曾在University Of Missouri-Columbia从事过博士后工作。黎家博士近几年在BR信号调控途径的研究中取得了重大进展，在《Cell》、《Proc. Natl. Acad. Sci. USA》、《The Plant Cell》、《J. Biomol NMR》、《J. Cell Sci.》、《Plant Physiol.》、《Plant Mol. Biol.》等重要学术期刊上发表过多篇学术论文。

参予这一研究的还有四川大学的林宏辉教授，主要从事植物呼吸代谢与光合作用、植物抗性生理及其适应逆境的分子机理、植物生长调节物质的实践应用以及园林植物生物技术领域的研究工作。

油菜素内酯（Brassinosteroids，BRs）是与植物细胞的生长、分裂、分化和生殖发育有关的植物激素，这种植物类固醇激素能将光等环境因素与植物生长和发育耦合起来。

拟南芥BRs受体蛋白复合物包含两个跨膜受体激酶：BRASSINOSTEROID INSENSITIVE 1 (BRI1)和BRI1-ASSOCIATED RECEPTOR KINASE 1 (BAK1)，其中BR1是一种丝氨酸-苏氨酸激酶（serine-threonine kinase），其所启动的过程抑制BIN2活性。

BRI1无效突变（null mutants）会导致植物epinastic leaves矮小，延迟老化，光反应改变等。但是BAK1的无效突变则表型较不明显，这说明拟南芥基因组中也许存在功能性多余蛋白。

在这篇文章中，研究人员报告了BAK1-LIKE 1 (BKK1)在BR信号调控中是BAK1功能性多余的，而令人惊讶的是，与预期的bri1-类表型不同，bak1 bkk1双突变呈现出一种seedling-lethality表型，表现为结构性防御基因表达、胼胝体（callose）沉积、活性氧（reactive oxygen species，ROS）积累，以及自发的细胞死亡。

研究数据分析也证明BAK1和BKK1有双重的生理作用：正调控一种BR依赖性植物生长途径，以及负调控一种非BR依赖性细胞死亡途径。BR信号途径和细胞死亡调控对于最佳植物生长和发育意义重大，但是目前调控这些途径的早期事件还不是很清楚，这一研究在这一方面为这两个途径的启动和交接提出了新的观点。
(生物通：万纹)