两项中国科学家肿瘤药物输送成果获国际认可

　　生物通综合：药物输送系统是国际肿瘤研究的热点之一，肿瘤靶向性药物输送体系的研究和应用更是癌症治疗研究领域中备受关注的部分。

近期分别来自中科院生物物理所和南京大学配位化学国家重点实验室的研究人员在肿瘤靶向性药物输送体系方面获得的新进展，并分别获得了《美国国家肿瘤研究所杂志》和英国皇家化学学会的生物化学新闻专栏的高度评价。

来自中科院生物物理所的研究人员将聚乙二醇衍生化磷脂这种粉末状的化合物溶入水中，就可与传统抗肿瘤化疗药物阿霉素自动组装形成纳米尺度的新型输送载体——直径在10纳米至20纳米、包载阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束。电子显微镜下，放大60多万倍的纳米胶束呈圆球状有序排列在一起，就像一块麻布。这样利用聚乙二醇衍生化磷脂纳米胶束可以选择性地在肿瘤组织蓄积并渗透到深层肿瘤组织提高肿瘤细胞内药物浓度，从而显著增强阿霉素的细胞毒性、抑制肿瘤的生长、延长小鼠的生存时间和降低药物的毒性。

《美国国家肿瘤研究所杂志》同期发表的评论文章认为：这项研究简单但有效地证明了一种药物与一个适当的载体结合可以产生令人震惊的效果。半个世纪前，Werner Von Braun和他的同伴恰当地将这种结合运用到火箭的开发和空间探险(注：Werner Von Braun是美国20世纪30-70年代最著名的火箭开发者和空间探险家)。象Werner Von Braun一样，对从事药物输送系统研究的科学家而言，该是我们寻找和应用这一巧妙结合的时候了。

另外一篇文章则首次利用去铁铁蛋白（Apoferrintin）作为纳米载体成功包裹了铂类药物，并实现向肿瘤细胞的靶向性药物输送。这一研究成果公布在英国皇家化学学会2007年5月份的Chemistry Communication刊物上

顺铂和卡铂在内的铂类抗癌药物可用于很多恶性肿瘤的治疗，是使用非常广泛的化疗药物，主要通过Pt原子与DNA链内相邻碱基间形成共价键联接，扰乱抑制DNA的复制，诱导细胞凋亡而杀死癌细胞。但是由于铂类药物对癌细胞没有特异的选择性，具有很大的毒副作用。因此提高铂类药物对肿瘤的靶向性可以有效降低毒副作用，提高疗效。

通过药物载体包裹、负载抗癌药物进行靶向性的药物输送，可以将抗癌药物选择性浓集在癌变部位，降低细胞毒性药物对正常细胞组织的伤害，提高治疗效果减小毒副作用。纳米粒子由于其独特的尺寸性质，成为很具潜力的理想的药物载体，例如，高分子纳米粒子、脂质体、树枝状大分子及很多有机、无机纳米粒子。使用肿瘤靶向性药物输送体系是提高药物靶向性的一个重要途径，其效果取决于能否找到或构建合适的靶向性输送载体。

目前各种纳米粒子被尝试用作铂类药物的输送载体，以便提高药物对癌细胞的靶向性，降低毒副作用。很多纳米输送体系已经进入临床试验。 由于已有研究使用的纳米粒子都是人工合成材料，不得不考虑纳米粒子本身的生物相容性，以及可能带来的一些副作用。例如，疏水性高分子纳米粒子在体内特别容易被迅速排出，生物相容性较差；不能在体内降解的纳米粒子有可能产生有害积累等等。另外，一般纳米粒子本身也不具备对肿瘤的靶向性，需要在纳米粒子表面修饰上导向配体。所以，要构建一个合适的靶向性药物输送体系还是非常复杂的。

去铁铁蛋白（Apoferritin）是铁蛋白（ferritin）不含铁的存在形式，它由24个蛋白质亚基构成，是天然的铁储存蛋白。已有研究表明，很多肿瘤细胞表面可以大量表达铁蛋白特异性受体，可以通过铁蛋白受体－铁蛋白的结合介导对铁蛋白（及去铁铁蛋白）的内吞作用[8]。铁蛋白的24个亚基自组装形成中空球状蛋白质笼，内外径分别为8和12nm[9]，可以包裹金属离子、小分子药物甚至纳米粒子[10-12]。而且铁蛋白本身可以在体内分解，无毒无免疫原性。因此，天然铁蛋白是很有应用前景的靶向性药物输送载体。

南京大学配位化学国家重点实验室的郭子建教授所带领研究小组设计了两种铂类药物－去铁铁蛋白复合物纳米粒子的制备途径，均成功得到了包裹顺铂或卡铂的去铁铁蛋白纳米粒子。一种途径是将去铁铁蛋白溶解于pH2缓冲，使其亚基分离结构解体，然后于存在卡铂或顺铂的生理条件（pH7.5）缓冲中使亚基重新组装形成蛋白质笼，将顺铂或卡铂包裹在笼里。另外一种途径是原位制备方法，在去铁铁蛋白溶液（pH8.5）中缓慢加入大量的K2PtCl4，使蛋白质笼中也分布了大量[PtCl4]2–离子，然后向其中加入NH4+–NH3使蛋白质笼中的[PtCl4]2–离子形成卡铂。通过原子发射光谱、核磁、紫外可见吸收光谱，还有透射电镜和聚丙烯酰胺凝胶电泳多种表征手段研究了所制备的铂类药物－去铁铁蛋白复合物纳米粒子的结构及稳定性。 

由于在包裹药物后蛋白质笼的结构几乎没有受到影响，所以很好地保持了去铁铁蛋白的天然活性，保证纳米粒子能够和肿瘤细胞表面的铁蛋白受体特异性结合并被内吞。他们研究了顺铂、卡铂－去铁铁蛋白复合物纳米粒子对鼠嗜铬细胞瘤细胞系的作用效果，并与去铁铁蛋白本身作比较。实验结果的确证明了铂类药物－去铁铁蛋白复合物纳米粒子可以有效地抑制肿瘤细胞。第二种途径制备的铂类药物－去铁铁蛋白复合物纳米粒子对肿瘤细胞具有更好的抑制效果，这可能是因为两种制备方法的药物包裹效果不同造成的，第一种途径包裹的药物数量相对较少。该工作巧妙地利用了去铁铁蛋白本身可以形成中空笼状结构的特点，成功地将铂类药物包裹到去铁铁蛋白内，而又尽量避免了对蛋白质本身的修饰破坏，利用去铁铁蛋白与其受体的特异性结合介导药物－去铁铁蛋白复合物纳米粒子的内吞作用，达到对肿瘤细胞靶向性输送药物的效果。研究者认为这种去铁铁蛋白药物输送载体也可以适用于其它很多药物分子的肿瘤靶向性药物输送，非常具有应用潜力。

英国皇家化学学会的生物化学新闻专栏，对郭子键教授小组的工作作了题为“癌症治疗走向天然”（Cancer treatments go native）的报道[13]。报道中引用了美国里士满Virginia Commonwealth University 大学铂类抗癌药物化学专家Nicholas Farrell教授对该工作的高度评价：通过制定及包裹铂类药物，以提高抗癌活性降低毒副作用的研究吸引了非常多的关注。脂质体等许多纳米材料都被应用于此类研究，其中很多正在临床试验中。使用去铁铁蛋白这样的蛋白质作为药物载体，是对这个领域具有创新性的很有应用潜力的贡献。
（生物通：万纹）

附：
“****”教授风采：郭子建 

　南京大学化学化工学院****特聘教授。聘任岗位：无机化学。博士生导师。 

　　个人简介 

　　男，1961年10月出生。教育部****奖励计划“特聘教授”，国家杰出青年基金获得者。现任配位化学国家重点实验室主任, 配位化学研究所副所长。 1994年获意大利国家博士学位，1994年至1996年在英国伦敦大学从事博士后研究,1996至1999年分别在加拿大不列颠哥伦比亚大学和英国爱丁堡大学作访问学者和研究员。1999年4月回国，在南京大学配位化学研究所担任教授和博士生导师。 

　　主研方向： 主要的研究方向为生物无机化学，尤其是金属药物化学的研究工作：包括新型含铂、含钌、含铜抗癌配合物的设计及作用机理研究；金属药物的包裹与控制释放；金属-生物大分子的相互作用及溶液结构研究；金属自由基清除剂。

梁伟

2000毕业于上海医药工业研究院国家药物制剂工程研究中心获博士学位，2000-2001明尼苏达大学药学院药物制剂系博士后，2001-2003在哈佛大学医学院麻省总医院和东北大学药物科学系Research Associate，2004年引进回国到生物物理所工作。在国际、国内重要刊物发表研究论文20余篇。

研究方向：1. 粘膜的结构与功能研究及粘膜给药系统的设计。2. 非病毒型靶向纳米给药系统的研究。3. 基于靶蛋白的药物筛选。

杭海英研究员 
简历： 

2000-2004，助理教授，肿瘤发生，美国哥伦比亚大学。 
1988-1994，博士研究生，美国科罗拉多州立大学。 
1983-1986，硕士研究生，中国科学院动物研究所。 

研究组工作摘要： 

Hus1, Rad1 及 Rad9 是一组在进化上（从酵母到人）保守的细胞周期调控基因。任何一个这些基因的突变均使酵母细胞对遗传变性剂高度敏感。这些含有突变基因的酵母细胞同时也失去了对细胞周期的调控能力。 Hus1,或Rad9突变的小鼠细胞也表现出类似于酵母细胞的缺陷。这些基因的蛋白质产物在细胞内形成复合体。我正在研究这些蛋白在DNA修复及细胞周期调控的分子机理，同时检验这组蛋白是否有抑制肿瘤发生的功能。