北京大学《BJC》文章发表致癌分子机制新发现

　　生物通报道：来自北京大学肿瘤学院北京癌症研究院，安阳肿瘤医院（Anyang Cancer Hospital）等处的研究人员通过对140个宫颈癌和161个食道癌样品的分析，发现人乳头瘤病毒(humanpapillomavims，HPV)16的早期转录区E6可以通过Akt 激活p70 S6激酶下游途径的机制来修改S6激酶的激活。这对于进一步了解HPV16作用机制，以及相关的治疗手段的发展意义重大。这一研究成果公布在《British Journal of Cancer》杂志上。

文章的通讯作者是来自北京市肿瘤研究所细胞遗传室主任柯杨教授，她主要的 研究方向包括：胃癌相关基因的克隆和功能研究；胃癌、食道癌的生物因素和遗传易感基因研究和人乳头状瘤病毒（HPV）致癌分子机制研究。

原文摘要：
British Journal of Cancer (2007) 97, 218-222. 
doi:10.1038/sj.bjc.6603838 www.bjcancer.com Published online 10 July 2007
Increased phosphorylation of p70 S6 kinase is associated with HPV16 infection in cervical cancer and esophageal cancer
[Abstract]

人乳头瘤病毒(humanpapillomavims，HPV)是一种最小的DNA病毒，该病毒直径约为50-60nm，呈无包膜的20面体对称的核衣壳结构，表面有72个壳微粒，内含8000个碱基对(bp)，分子量为5×106D，其中88％是病毒蛋白。 

HPV基因组是双链环状DNA，以共价闭合的超螺旋结构、开放的环状结构、线性分子3种形式存在。HPV基因组编码为9个开放读码框架，分为3个功能区即早期转录区、晚期转录区和非转录区(控制区)。早期转录区又称为E区，由4 500个碱基对组成，分别编码为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8等8个早期蛋白，具有参与病毒DNA的复制、转录、翻译调控和细胞转化等功能。E1涉及病毒DNA复制，在病毒开始复制中起关键作用。E2是一种反式激活蛋白，涉及病毒DNA转录的反式激活。E3功能不清。E4与病毒成熟胞浆蛋白有关。E5与细胞转化有关。E6和E7主要与病毒细胞转化功能及致癌性有关。

其中E6和E7经研究发现可以分别诱导p53的泛素化降解和pRb的高磷酸化失活，与宫颈癌和食道癌的发生发展关系密切。在之前的研究中，研究小组证明HPV16 E6可以与肿瘤抑制因子蛋白TSC2相互作用，导致后者降解，从而引起p70 S6激酶的磷酸化。在此基础上，研究人员对宫颈癌和食道癌中S6激酶磷酸化与HPV16感染之间的关系进行了研究：对140个宫颈癌和161个食道癌样品中的磷酸化S6激酶(Thr 389)和磷酸化S6激酶(Ser235/236)进行了免疫组化实验（Immunohistochemistry）分析。

结果发现比对于对照组，HPV16感染的宫颈癌样品中pS6激酶和pS6的免疫染色多得多，但S6激酶的表达在对照组和实验组中却相处无几。同时研究人员也对Akt的磷酸化——S6激酶的关键调控子进行了检测，分析结果表明Akt磷酸化并未受到HPV16感染的影响。这些说明HPV16可以通过Akt 激活S6激酶下游途径的机制来修改S6激酶的激活。
（生物通：张迪）

附：
柯杨 

教授、博士生导师、研究员。出生于1955年7月18日，1982年在北京医学院获医学硕士学位（细胞遗传学专业）并留本校肿瘤研究所（临床肿瘤学院）工作至今。1985年9月-1988年12月曾在美国国家卫生院、国立癌症研究所进修三年多。1994年-1998年任该所客座研究人员（每年工作3-6个月）。

现任北京大学常务副校长、北大医学部常务副主任、北京市肿瘤研究所细胞遗传室主任；北京遗传学会副理事长、北京肿瘤学会理事；《中华肿瘤杂志》、《肿瘤临床与研究》杂志编委，《北京大学学报》医学版副主编，American Society for Biochemistry and Molecular Biology，（ASBMB）学会会员。

研究方向
1．胃癌相关基因的克隆和功能研究；
2．胃癌、食道癌的生物因素和遗传易感基因研究；
3.人乳头状瘤病毒（HPV）致癌分子机制研究；

研究成果及承担课题
研究成果曾获北京市科技进步二等奖（卫生部三等奖）及三等奖各一次（均为第一获奖者），并于1993年评为“卫生首届百名科技之星”。
申报国家专利4项、国际专利1项。
已培养硕士生20人，博士生15人，博士后2人。在读研究生10人。
现承担国家科技部高科技攻关课题、北京市肿瘤分子生物学重点实验室、北京市科委重大课题等科研项目，国家自然基金重点课题，北京市自然基金重点课题。在研课题经费超过200万元。

主要研究论著
1．Li Z, Chen D, Zhang C, Li Y, Cao B, Ning T, Zhao Y, You W, Ke Y
HLA polymorphisms are associated with Helicobacter pylori infected gastric cancer in a high risk population, China.
Immunogenetics. 2005 Feb;56(11):781-787.
2．Xing X, Du X, Lu Z, Ning T, Su X, Ke Y.
Characterization of the promoter of 1A6/DRIM, a novel cancer-related gene and identification of its transcriptional activator.
Gene. 2005 Jan 3;344:161-9.
3．Lu ZM, Hu XH, Li Y, Ning T, Ke Y. Human papillomavirus 16 E6 oncoprotein binds to tuberin and abrogates its function in insulin signaling pathway. Journal Biological Chemistry. 2004;279(34): 35664–70.
4．ya-Guang Xi, Ke-Yue Ding, Xiu-Lan Su, Da-Fang Chen, Wei-Cheng You, Yan Shen and Yang Ke. p53 polymorphism and p21WAF1=CIP1 haplotype in the intestinal gastric cancer and the precancerous lesions.
Carcinogenesis. 2004;25(11): 2201-6.
5．Xiaojuan Du, Xiaonan Wu, Hong Zhao, Ulrich H. Weidle, Jiangying Liu, You Wang, Wenqing Lu, Ning Li, Tao Ning, and Yang Ke. 1A6/DRIM, a tumor-related nucleolar protein functions in cell proliferation. Accepted by 
Neoplasia.
6．Zhu WG, Hileman T, Ke Y, Wang P, Lu S, Duan W, Dai Z, Tong T, Villalona-Calero MA, Plass C, Otterson GA. 5-aza-2-deoxycytidine activates the p53/p21Waf1/Cip1 pathway to inhibit cell proliferation. 
Journal Biological Chemistry. 2004;279: 15161-15166.
7.Xu WG, Zhang LJ, Lu ZM, Li JY, Ke Y, Xu GW. Detection of human papillomavirus type 16 E6 mRNA in carcinomas of upper digestive tract. 
Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003 Nov 10;83(21):1910-4. 
8.Xi Y, Ren Y, Su X, Ke Y. Biologic function of p21WAF1/CIP1 gene and its association with carcinogenesis.
Beijing Da Xue Xue Bao. 2003 Aug;35(4):444-7.
9.Li Z, Wang Z, Zhao Z, Zhang Y, Ke Y. Expression of Fas, FasL and IFN-gamma in gastric cancer.
Beijing Da Xue Xue Bao. 2003 Aug;35(4):386-9.
10.Deng S, Wang Y, Ke Y, Xu G.
Analysis of the mutations of BRCA1 in 9 familiar breast cancer patients.
Beijing Da Xue Xue Bao. 2003 Aug;35(4):373-6.
11.Zhou XB, Guo M, Quan LP, Zhang W, Lu ZM, Wang QH, Ke Y, Xu NZ.
Detection of human papillomavirus in Chinese esophageal squamous cell carcinoma and its adjacent normal epithelium.
World J Gastroenterol. 2003 Jun;9(6):1170-3.
12.Wu QJ, Guo M, Lu ZM, Li T, Qiao HZ, Ke Y.
Detection of human papillomavirus-16 in ovarian malignancy.
Br J Cancer. 2003 Aug 18;89(4):672-675.