南京医科大学发表《Cancer Research》文章

　　生物通报道：顺铂（Cisplatin，[cis-diaminodichloroplatinum (II) (CDDP)]）是10年来临床使用的最常见抗癌药物之一，但是这种药物具有较明显的消化道及肾毒性，因此使用受到很大的限制。来自南京医科大学癌症中心，第三军医大学附属新桥医院（Xinqiao Hospital）呼吸道疾病研究院，中科院上海生科院营养科学研究院，以及美国西维吉尼亚大学的研究人员发现顺铂CDDP与AKT1的生物学关联，为获得性CDDP抗性提出了一个新机制，以及一种新的潜在克服癌症治疗中CDDP抗性的治疗靶标。这一研究成果公布在《Cancer Research》杂志上。

文章的通讯作者是来自南京医科大学的蒋兵华（Bing-Hua Jiang，音译），其它还包括第三军医大学新桥医院全军呼吸内科研究所所长钱桂生教授，上海营养所史香林等。

原文摘要：
Cancer Research 67, 6325-6332, July 1, 2007. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4261
AKT1 Amplification Regulates Cisplatin Resistance in Human Lung Cancer Cells through the Mammalian Target of Rapamycin/p70S6K1 Pathway
[Abstract]

顺铂（Cisplatin，[cis-diaminodichloroplatinum (II) (CDDP)]）是目前临床上最为常用的金属铂类络合物，也是10年来临床使用的抗癌药物，属于烷化剂类作用的抗癌药。这种药物能抑制癌细胞蛋白合成作用，对实体瘤疗效较好，但大剂量使用有较明显的消化道及肾毒性，因此顺铂的使用受到很大的限制。

在这篇文章中，研究人员发现CDDP的抗性是与人类肺癌细胞（具有药物抗性）中AKT1（一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）过量表达，以及基因扩增息息相关的。也就是说细胞中AKT1被迫表达对于细胞CDDP抗性是充要条件，并且研究人员也发现通过显负性突变体（dominant negative mutant）抑制AKT1可以逆转CDDP抗性细胞对CDDP敏感。

这样的结果说明AKT1的活性是调控肺癌培养细胞中CDDP抗性的关键因素，但为了了解这些研究结果是否与人类肺癌肿瘤相关，研究人员进一步随机挑选了肺癌患者的肿瘤样品，研究临床样品中AKT活性与CDDP抗性之间的关联。实验证明人类肿瘤组织中，AKT确实与CDDP化学敏感性（chemosensitivity）高度相关。

以上的研究表明AKT扩增和雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR，另一实验证明）途径在人类肺癌细胞的获得性CDDP抗性的产生过程中扮演着关键的角色，为获得性CDDP抗性提出了一个新机制，以及一种新的潜在克服癌症治疗中CDDP抗性的治疗靶标。

在之前的研究中，维吉尼亚大学的研究人员也发现顺铂在肾脏内被激活，通过活化卤化烯烃相同的途径代谢为毒性代谢产物。随着谷胱甘肽共轭物的形成，顺铂被激活。谷胱甘肽共轭物被代谢为半胱氨酰－甘氨酸共轭物、半胱氨酸共轭物，最后形成一反应性硫醇。

在这项研究中，科研人员将融合的单层LLC-PK(1)细胞与临床浓度相当的顺铂或顺铂共轭物接触3小时。在72小时测定细胞的存活性。他们观察了γ－谷氨酰转肽酶（GGT）和半胱氨酸-S共轭物β-裂解酶在顺铂共轭物代谢中的作用。他们预先将顺铂与谷胱甘肽、半胱氨酰－甘氨酸或N－乙酰－半胱氨酸培养，促使顺铂裂解酶的自发形成，从而增加顺铂对LLC-PK(1)细胞的毒性。

对GGT活性的抑制研究表明，GGT是顺铂－谷胱甘肽共轭物毒性所必需的。抑制半胱氨酸-S共轭物β-裂解酶的活性可减少各种顺铂共轭物的毒性。这些资料表明顺铂在肾近端小管细胞的代谢是其肾毒性的基础。这一通路的阐明将为抑制顺铂肾毒性提供新的靶点。
（生物通：张迪）

附：
Bing-Hua Jiang 
Associate Professor of Microbiology, Immunology & Cell Biology 

Ph.D., Mississippi State University, 1994 

Publications: 

Jiang, B.H., F. Agani, A. Passaniti, and G.L. Semenza. 1997. V-SRC induces expression of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) and transcription of genes encoding vascular endothelial growth factor and enolase 1: involvement of HIF-1 in tumor progression. Cancer Res 57: 5328-5335. 

Jiang, B.H., J.Z. Zheng, and P.K. Vogt. 1998. An essential role of phosphatidylinositol 3-kinase in myogenic differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A 95: 14179-14183. 

Jiang, B.H., M. Aoki, J.Z. Zheng, J. Li, and P.K. Vogt. 1999. Myogenic signaling of PI 3-kinase requires the serine-threonine kinase Akt/PKB. Proc Natl Acad Sci U S A 96: 2077-2081. 

Jiang, B.H., J.Z. Zheng, M. Aoki, and P.K. Vogt. 2000. Phosphatidylinositol 3-kinase signaling mediates angiogenesis and expression of VEGF in endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 97: 1749-1753. 

Fang, J., C. Xia, Z. Cao, J. Z. Zheng, E. Reed, and B.H. Jiang. 2005. Apigenin Inhibits VEGF and HIF-1 Expression via PI3K/AKT/p70S6K1 and HDM2/p53 Pathways. FASEB J. In press. 

南京医科大学 

南京医科大学成立于1934年，时名江苏省立医政学院，是国内最早开展研究生教育的高等学府之一。1957年，学校更名为南京医学院。1962年，学校被列为全国首批六年制医药院校。1981年，学校被批准为全国首批博士、硕士学位授予单位。1993年，学校更名为南京医科大学。
 
南京医科大学是江苏省属重点高校。目前，学校设有基础医学院、公共卫生学院、口腔医学院、药学院、护理学院、医政学院、第一临床医学院、第二临床医学院、第三临床医学院、鼓楼临床医学院、国际教育学院、继续教育学院和高等职业技术学院等13个学院和１个独立学院——康达学院。在南京、常州、无锡、苏州、淮安、杭州等地拥有18所附属医院和30多所教学医院。 

经过全校教职员工不懈努力和奋斗，学校学科建设水平显著提高。学校现有3个博士后流动站，拥有一级学科博士学位授权点3个（基础医院、临床医学、公共卫生与预防医学），二级学科博士学位授权点35个；一级学科硕士学位授权点7个，二级学科硕士学位授权点55个，学位授权点已覆盖医学、理学、工学、管理学、法学、教育学等6个学科门类，有3个国家重点学科培育点和7个省级重点学科。学校设有３个七年制专业（临床医学、儿科医学、口腔医学）和2个六年制双学位专业（医学司法鉴定、卫生法制），有11个本科专业。 

“十五”期间，学校科研水平得到迅速提升。建成1个国家重点实验室培育基地、1个部级重点实验室、2个省部共建重点实验室、7个江苏省重点实验室和工程研究中心。承担省级以上研究课题530项，其中主持国家科技攻关项目1项，国家“863”项目3项，“973”项目3项，获得国家自然科学基金课题119项，是“九五”期间的4.4倍。获各类科技成果奖877项，其中国家级奖励3项，省部级奖112项。全校发表“SCI”论文数量由2001年的17篇增至2005年的100多篇，获得“全国百佳优秀博士论文”1篇。 

学校拥有一支水平较高的师资队伍。现有教授150多人、副教授400多人，在编教职工1500多人，在编教师中有国家“新世纪百千万人才工程” 国家级人选1人，国家杰出青年科学基金获得者2人，享受国务院颁发的政府特殊津贴专家15人，获得“全国五一劳动奖章”1人，全国优秀教师3人，全国优秀骨干教师4人，卫生部突出贡献专家1人，省“有突出贡献中青年专家”15人，省“333工程”第二层次培养人选9人，省“青蓝工程”优秀学术带头人21人，省“六大人才高峰”7人，获得“霍英东教育基金会高等院校青年教师奖”4人。南京医科大学还是国家卫生部认可的全国进修基地和教育部批准接受留学生学习的高校之一，与南京大学、东南大学、南京农业大学一起成为江苏省高层次人才培养计划——“333工程”培训基地。
 
学校教育教学质量稳步提高。目前，学校共有各类全日制在校学生1万多人。2004年，国家教育部对南京医科大学本科和七年制教育教学工作进行全面质量评估，结果为双优成绩。学校现有2门国家级精品课程、20门省级优秀课程和2个省级优秀课程群，建成1个省级实验教学示范中心和2个实验教学示范中心建设点，有2个专业被列为省级品牌专业，1个专业被列为省级特色专业，有多部教材获国家和省级奖励。学校的招生和就业工作受到社会各界的好评，被评为“2004年江苏省毕业生就业工作先进集体”，多次获得江苏省“文明单位”、“文明学校”称号。 

学校拥有良好的办学条件和基础设施。设有五台校区和江宁校区。五台校区位于南京市鼓楼区五台山南麓，占地120亩，是科研和研究生教育中心。江宁校区位于南京市江宁区大学城，占地面积1470亩，于2003年9月正式启用。学校图书馆藏书总量达94万余册，有中外文期刊4700余种，是江苏省医学图书中心馆和高校文献保障系统医学文献中心。学校主办有《南京医科大学学报》、《临床皮肤病学》、《临床神经病学杂志》、《江苏医药》等11种学术期刊。数字化校园建设为教学、科研、管理和学习提供了极大便利。 

近年来，南京医科大学开展了广泛的对外交流活动，积极与国内外的高等院校建立形式多样的联系与合作。学校先后与美国、日本、法国、澳大利亚等国家的医学院校或科研机构建立了双边合作、学术交流关系，并聘请了一批知名专家、学者担任学校名誉教授、客座教授。同时，学校还定期派遣教师出国交流访问、留学进修。学校于2002年开始招收留学生和港澳台学生，现有留学生和港澳台学生300多人。 

七十年来，南京医科大学秉承“博学至精，明德至善”的校训精神，始终坚持“医学与人文融通、教学与科研并重、基础与应用结合”的办学理念，为国家培养了近2000名博士、硕士研究生和四万多名本科毕业生，他们大多分布在全国各地的医院、疾病控制中心、医学研究机构和卫生行政部门，许多毕业生已成为国内外著名医学专家和学者，为我国医学教育和卫生事业的发展做出了重要贡献！