《自然》等5篇文章关注干细胞研究重大突破

　　胚胎细胞简单开关

  ——技术手段提升不再需要妇女捐献卵母细胞

生物通报道：三个不同的研究团体发现小鼠中正常的皮肤细胞可以被重新编程，变成胚胎期细胞。在本周的《Nature》杂志及网络版上5篇文章关注了这一研究，其中两篇研究表明正常人类皮肤细胞可以重新调控进入胚胎阶段，这意味着胚胎干细胞这样一种在未来疾病治疗中作用重要的细胞将不再需要卵或胚胎。

目前研究人员正在加紧将这一令人惊讶简单的过程用于人类细胞中。如果研究人员成功的话，那么就可以很容易获得与胚胎干细胞相差无几的细胞，用于遗传匹配个体病患，当然如何在近期内有效和安全的使用这一技术仍然存在一些限制，但是不可否认这是实验室阶段的一大进步。

（这只令人意想不到的小鼠的出生说明它的细胞能像胚胎干细胞一样运转）

原文摘要：
Nature 447, 679-685 (7 June 2007) | 
doi:10.1038/nature05879; Received 12 January 2007; Accepted 25 April 2007
Developmental reprogramming after chromosome transfer into mitotic mouse zygotes [Abstract]

Nature advance online publication 6 June 2007 | 
doi:10.1038/nature05934; Received 6 February 2007; Accepted 22 May 2007;
Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells [Abstract]

Nature advance online publication 6 June 2007 | 
doi:10.1038/nature05944; Received 27 February 2007; Accepted 22 May 2007
In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state [Abstract]

Cell Stem Cell, Vol 1, 55-70, 07 June 2007
Directly Reprogrammed Fibroblasts Show Global Epigenetic Remodeling and Widespread Tissue Contribution
[Abstract]

Cell Stem Cell, Vol 1, 39-49, 07 June 2007
Strategies and New Developments in the Generation of Patient-Specific Pluripotent Stem Cells
[Abstract]

来自澳大利亚莫那什大学（Monash University）Alan Trounson表示，“这将会使我们看待事物的方式产生巨大的变化”，Trounson并没有参与这一研究，但是表示计划利用新技术开始相关研究。

理论上胚胎干细胞能自身繁衍，变成身体的任何一种类型的细胞，但是迄今为止，获得胚胎干细胞的方法就是破坏一个胚胎，因此要想得到一个病人遗传匹配的胚胎干细胞就意味着要克隆这个人——这些都存在许多道德伦理问题。

正因为这些潜在的伦理问题，克隆的过程技术上变得十分困难：获得未受精的卵细胞，用成人体细胞中的遗传成份进行替换，然后驱使这个细胞分裂进入早期胚胎期，从而获得干细胞。

这一新技术的领先者，京都大学的Shinya Yamanaka表示，“现在不再需要卵细胞或胚胎，我从来没有用这两者进行实验。”

去年，Yamanaka介绍了一种利用小鼠成纤维细胞（fibroblasts）替代卵细胞的系统——fibroblasts是一种能很容易从皮肤获得的常见细胞类型。在这一系统中，编码四种转录因子的特异蛋白的基因通过逆转录病毒被转入细胞中，这些蛋白启动了其它基因的表达，从而导致细胞变成了全能性细胞，也就是说这些细胞潜在的能变成身体的任何细胞。Yamanaka把它们称为诱导性全能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells），“这很简单，并没有什么技巧，魔法”Yamanaka说。

这一结果遭到了一些怀疑：四个因子看起来太简单了，而且虽然细胞具有一些胚胎细胞的特征——能形成克隆，能不断增殖，以及能发生癌变生长（称为teratomas，畸胎瘤）——但是仍然缺乏其它特征。比如说，将iPS细胞引入一正在发育的胚胎，并不会获得嵌合体（chimaera）——一种小鼠同时包含从原胚胎和iPS细胞中获得的DNA。来自Max Planck分子生物医学研究院的干细胞专家Hans Schöler认为，“去年我对于这一‘pluripotent’并不以为然”。

本周Yamanaka发表了iPS细胞二代研究成果，这些细胞通过了所有的检测，而且来自美国Whitehead生物医学研究院的Rudolf Jaenisch研究小组，以及来自哈佛干细胞研究院Konrad Hochedlinger与加州大学Kathrin Plath等人组成的合作团体也利用同样的四种因子获得了惊人相似的结果。

Yamanaka提到了之前的被证明无法重复的黄禹锡事件，说道，“这对于我们而言是一种安慰，许多人对我们的成果感到质疑，尤其出现了黄禹锡事件之后”，Schöler表示赞同，“现在我们能确切的说这确实值得关注。”

在去年的基础上进行的改进其实很简单，Yamanaka用到的这四个转录因子重新编程细胞并不一致，而且效率低的，因此一个简单的皮肤活组织检查(biopsy)中的百万个细胞中少于0.1%的细胞将会被完全改编，问题就是分离那些完全成功重新改编的细胞。研究人员是通过插入一个抗生素抗性基因——这一基因只有在干细胞特征性蛋白表达时才会被激活——完成这一分离的：抗性筛选杀死未成功重新改编的细胞。

去年Yamanaka使用的蛋白标记并不是非常适合识别重新改编的细胞，这一次，这三个小组用到了其它两种蛋白标记——Nanog 和Oct4，效果很好。这三个小组利用这种方式都能获得iPS细胞分离得到的小鼠，而且这些小鼠能将iPSDNA传递给下一代。Jaenisch也利用了一种特殊的胚胎获得完全来自iPS细胞的鼠胚，他说，“只有最好的胚胎干细胞能完成。”

Schöler表示，“这真是令人不可置信”，“对于我来说，这就像是多利（第一个克隆动物）。”

但是iPS细胞并不是没有缺点的，或者说可以完全安全的用于移植的，比如对于脊椎损伤，Yamanaka发现其中一个因子会导致小鼠20%发生癌症。他认为这可以fixed，但是逆转录病毒也会引起突变和癌变，Jaenisch说，“这实际上十分危险，我们从来没有将这移植到病人身上”，在他看来，通过克隆的胚胎干细胞进一步研究仍然是“必需的”。

Yamanaka表示，“我不能确保这是否会由我，或Jaenisch，或其他人实现，但是我希望在未来几年中，人类能取得相关的巨大进步。”
（生物通：张迪）