细胞和生物寿命调控专利技术扫描

　　

一、生命可以被调控

　　我国《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006－2020年）》第五章提出了我国未来十五年重点发展的八大前沿技术。所谓前沿技术是高技术领域中具有前瞻性、先导性和探索性的重大技术，是未来高技术更新换代和新兴产业发展的重要基础，是国家高技术创新能力的综合体现。纲要指出，选择前沿技术的主要原则：一是代表世界高技术前沿的发展方向。二是对国家未来新兴产业的形成和发展具有引领作用。三是有利于产业技术的更新换代，实现跨越发展。四是具备较好的人才队伍和研究开发基础。根据以上原则，我国要超前部署一批前沿技术，发挥科技引领未来发展的先导作用，提高我国高技术的研究开发能力和产业的国际竞争力。纲要提出的八大前沿技术中，生物技术列第一位。其中，纲要列出的四种生物技术可能涉及细胞和生物寿命的调控技术，分别是：靶标发现技术；动植物品种与药物分子设计技术；基因操作和蛋白质工程技术；基于干细胞的人体组织工程技术。

　　在细胞和生物寿命调控技术领域，各国已经取得不少科技成果。例如，美国《科学》杂志报道，西方科学家已经发现四种能够延长寿命的SIR2基因。《细胞代谢》杂志报道，西方科学家还发现小鼠细胞中的一个基因能够限制细胞分裂的次数，从而改变细胞和生物的寿命。我国在相关领域也有很强的技术积累。例如，北京大学的“衰老细胞与分子机理研究”项目曾获得国家自然科学基金等十八项基金的支持。其科研成果已经在《生物化学杂志》等国际权威刊物发表，引起了各国专家的关注。目前，中外科学家主要在程序性衰老、复制性衰老、长寿基因、生物钟调控、代谢废物积累、大分子交联、自由基、线粒体DNA突变、体细胞突变与DNA修复、重复基因失活等领域开展细胞和生物寿命调控技术研究，取得了大量的专利技术成果。

　　目前，相关领域大部分前沿科技成果都记载在专利文献中。随着中外专利技术的深入发展，人类可望利用生物工程技术战胜疾病和死亡，使一些所谓的绝症可以被无痛苦地快速根除，使动植物，乃至人类的寿命可以被人工控制。

　　总之，生物工程技术已经用人工方法打破植物与动物、动物与动物、微生物与动植物，乃至各物种之间的遗传界限。低等生物，乃至高级哺乳动物，如人的克隆技术也已经取得实质性突破。在上述重大技术领域，西方国家已经完成基础专利的全球部署。目前，如何使生物彻底摆脱自然属性，使其疾病和寿命成为可人工控制之物，这已经成为大量专利技术成果力图实现的目标之一。尽管该领域已经出现一些基础专利，但是专利部署尚有很大的空间。

 

二、国外专利部署

　　国外相关专利文献主要分布在程序性衰老、复制性衰老、长寿基因、线粒体DNA突变、体细胞突变与DNA修复等领域，总数约三千多篇，大约一半以上的申请来自美国当事人。

　　例如，US2006199781号文献涉及一种基因表达发明。它指出，BTF3在C．  elegan线虫和其他品系的程序性细胞死亡中有重要作用。BTE3的过分表达会大大减少程序性细胞死亡，而抑制BTF3的表达则会增加程序性细胞死亡。该发明还涉及控制BTF3表达水平，从而调控细胞程序性死亡的方法。这种专利方法在治疗癌症、神经病变等多种疾病中有重要作用。US2006189511号文献涉及一种通过MDM2和HDM2抑制子保护细胞的方法。该发明的方法能用于保护一种或者多种细胞不受程序性细胞毒性死亡的影响。其方式是，让细胞接触一定量的MDM2、HDM2抑制子。US2005148062号文献涉及一种调控酵母、真菌的细胞程序性死亡的核苷酸片段和多肽片段，可以用于治疗酵母、真菌的繁殖异常和其他与酵母、真菌感染有关的病理状况。该专利技术还涉及医用组合物、疫苗、衍生物、表达载体、基因修饰的宿主细胞、抗体等其他相关发明。US7071302号文献涉及一种两个细胞死亡基因，即CED－3、CED－4的克隆、排序、识别，及其用途。该发明的基因对于C．  elegan线虫细胞的程序性死亡有必不可少的作用。该发明还公开了相关基因编码的产品，如RNA、多肽等，以及抑制上述多肽表达的抗体。该发明还包括识别结构上与发明的基因有关的基因片段的探针，以及从各种生物体识别功能性细胞死亡基因的生物分析仪。

　　此外，US2003165863号文献涉及与细胞程序性死亡有关的多肽、蛋白、核苷酸分子发明，以及相关的转基因载体、融合蛋白、组合物、诊断方法、治疗方法、过滤方法发明。US2006068438号文献涉及一种测量多细胞生物年龄的基因工程方法。US2006068414号文献涉及一种通过高通量方法筛选长寿基因的方法。US2003235558号文献涉及一种用P62基因及其突变体制备的转基因生物，以及相关基因材料在治疗各种衰老疾病中的用途。US2002012927号文献涉及一种与衰老，尤其皮肤衰老有关的核苷酸、蛋白发明。该发明能用于检测细胞的衰老状况，并通过基因工程方法延缓衰老过程。US5795713号文献涉及识别细胞程序性死亡促进、激励因子的方法。US5698520号文献涉及调控人类细胞程序性死亡的肽，以及编码该肽片段的DNA。US2005262579号文献涉及一种基因激励因子、包含该因子的结构、信使基因、包含上述结构的细胞、转入上述结构的转基因动物、控制生物钟基因表达程度的物质的筛选方法等。US6160106涉及用基因工程技术促进癌细胞死亡的组合物与方法发明。

　　相关领域还有不少PCT专利文献。例如，WO2006082304号文献涉及一种多肽发明。通过双杂交体系，这种肽与BCL－2蛋白族的抗毒系相互作用，从而调控癌症病人的细胞程序性死亡。WO2006074057号文献涉及一种抑制某种激酶表达的化合物及其使用方法。该发明能用于调控细胞的繁殖、分化、程序性死亡、移动、化学侵入。WO02070538号文献涉及分离和纯化的Narc8核苷酸分子。它编码的蛋白与细胞的程序性死亡有关。该文献还涉及互补核苷酸分子、基因重组表达载体、植入载体的宿主细胞、被插入或者剔除Narc8基因的非人类转基因动物、蛋白、融合蛋白、抗原多肽、抗Narc8抗体、组合物、诊断方法发明等。WO98000136号文献涉及用基因工程技术促进癌细胞死亡的组合物与方法发明。

  　　其他西方国家也公开了不少相关文献。例如，MXPA05011741号文献涉及一种化合物发明，还涉及发现、分离这种化合物的方法，以及其治疗用途。该发明中的苯二氮衍生物能治疗多种错误调控细胞程序性死亡、自身免疫能力衰退、发炎、细胞过度繁殖等病理状况。AU2002311749号文献涉及细胞程序性死亡相关的分子发明，Narc10和Narc16，还涉及这些分子的用途发明。CA2542412、EP1675597号文献涉及用氙抑制细胞程序性死亡的用途和方法发明。MXPA04009336号文献涉及包含长寿细胞特性的宿主细胞，制备这种细胞的方法，以及相关的基因、载体和用途发明。具体而言，它涉及基因修饰的哺乳动物宿主细胞。它包含活性更强的抗毒基因，转入新生物后，能抑制细胞的程序性死亡，从而发挥治疗和长寿作用。

　　此外，日本在相关领域公开的专利文献数量仅次于美国，其专利实力很强。例如，JP2006075156号文献涉及一种非人类的新动物发明，它能用作试验动物，筛选抗衰老、疾病的药物。JP62246518号文献涉及一种阻止人体细胞衰老，并延长人类寿命的技术。它分离人类生殖细胞，对其实施细胞融合与单性繁殖，把杂交瘤细胞进行培养，把该细胞分别嵌入身体各个部分，通过生长激素促进该细胞的繁殖，使其替代衰老的细胞。上述细胞的初始寿命为零岁，并且与人体有相同的基因序列，因此在人体各部分逐步替代衰老的细胞后，可以让人体各部分的寿命恢复到零岁。

三、国内专利部署

　　国内相关专利文献主要来自西方企业、大学专利申请人，国内科研机构公开的相关专利申请极少，国内企业基本没有公开相关专利申请，国内个人公开了少量相关申请。从技术，领域看，随着大批国外专利申请通过PCT、巴黎公约等渠道进入我国，我国相关专利文献可望在技术领域上得到较大的拓宽。不过，目前国内文献主要局限在治疗性组合物、细胞程序性死亡基因等领域。

　　例如，01806891.X号文献涉及一种具有促细胞程序死亡活性的嵌合前列腺归巢肽。该发明提供了具有促细胞程序死亡活性的嵌合前列腺归巢肽。在优选的实施方案中，它发明的促细胞程序死亡嵌合前列腺归巢肽含有一特定序列。它还提供了用上述嵌合肽治疗患有前列腺癌的患者的方法。01807578．9号文献涉及一种氨基甲酸酯天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。该化合物是有效的细胞程序死亡和IL－1β分泌抑制剂。01811084.3号文献涉及一种生物合成的溶瘤分子及其用途。该溶瘤分子包含源自骨桥蛋白的功能区。优选的溶瘤分子包含源于骨桥蛋白的凋亡区。该发明的溶瘤分子能够促进细胞程序死亡。它保护相关化合物、组合物，及其治疗用途发明。94194717.3号文献涉及一种新细胞程序死亡调节蛋白质、编码该蛋白质的DNA以及使用该蛋白质的方法。94193251.6号文献涉及一种调节（可诱导的）细胞内蛋白质二聚或低聚合的通用方法，还涉及使用该方法启动基因工程细胞中细胞特异性的细胞程序死亡（程序化的细胞死亡）的方法和材料。例如，它的权利要求1保护一种编码嵌合蛋白质的DNA构建体，该嵌合蛋白质包括至少一个能够与所选配体结合的受体区域；和一个异源蛋白质区域，在细胞暴露于配体之后，它能启动含有上述嵌合蛋白质的细胞的程序性死亡；上述配体能够结合两个或更多个嵌合蛋白质分子。94193260.5号文献涉及一种具有引起细胞程序性死亡的特征的单克隆抗体。它公开了一种具有引起髓系细胞程序性死亡的性质的单克隆抗体及其片段，还公开了产生单克隆抗体的杂交瘤。由于该发明的单克隆抗体可作为抗体特异性的识别引起髓系细胞程序性死亡的抗原，且具有引起髓系细胞程序性死亡的性质，因此人们可利用这种性质将其作为有效药物用于髓细胞性白血病的治疗。

　　此外，98802680.5号文献涉及一种通过降低Rb与细胞程序性死亡诱导蛋白的比率诱导恶性细胞中细胞程序性死亡的方法。它公开了包含遗传材料的、用于制备治疗恶性疾病的组合物的载体的用途，该载体一旦施用给患恶性疾病的对象，就通过降低恶性细胞中Rb蛋白水平与细胞程序性死亡诱导蛋白水平的比率，通过降低pRb水平并提高细胞程序性死亡诱导蛋白水平，在通过诱导pRb蛋白磷酸化的抑制首次实现恶性细胞的生长停滞之后，诱导恶性细胞中细胞程序性死亡。该发明还公开了用于有效转移的特异载体。00111826.9号文献涉及一种新的多肽——人细胞程序性死亡负调节因子21和编码这种多肽的多核苷酸序列，以及经DNA重组技术产生这种多肽的方法。该发明还公开了上述多肽用于治疗多种疾病——如各种肿瘤、胚胎发育紊乱症、免疫性疾病、神经系统疾病、生长发育障碍性疾病、炎症，血液病，HIV感染等的方法。它还公开了抗此多肽的拮抗剂，及这种拮抗剂的治疗作用，还公开了编码这种新的人细胞程序性死亡负调节因子21的多核苷酸的用途，以及上述多肽的活性片段、类似物或衍生物。98117659.3号文献涉及一种抗老、防衰素。它能有效促进正常细胞在体内生长、分裂和存活，同时抑制正常细胞核死亡基因的表达，还能够直接和间接杀死肿瘤细胞和各类病毒等，从而起到健康长寿、返老还青；防止和治疗肿瘤、心脏病骨质疏松症；神经功能减弱、减退等作用。据称，该发明可以使人的寿命提高几十年，甚至更长，而且无副作用。99809813.2号文献涉及一种包含蛋白酶编码序列的DNA构建体或者其抑制剂。该分离的DNA构建体包括：(a)第一DNA序列，其包括应答外源诱导物的存在或不存在的诱导型启动子序列，或者在生物体的选定的组织或选定的发育阶段启动基因表达的发育基因启动子；(b)第二DNA序列，其包括编码蛋白酶的序列，与(a)中描述的启动子可操作地连接，且处于其控制之下；通过外源诱导物的存在或不存在或者在(a)中定义的发育基因启动子的激活导致所述蛋白酶的表达。优选通过其他元件的存在使这些构建体成为可逆型的。它们可以在植物或哺乳动物细胞内用于破坏细胞功能，控制衰老和改变贮存蛋白的代谢。02815887．3号文献涉及一种衰老相关疾病早期发作的检测与治疗方法。它能检测一个患者的衰老相关疾病的早期发作或发展，以及患者的易感性。它还涉及评估患者与等位基因IL-1类型1，类型2和/或类型3的基因型相关的评估。除此之外，该发明还涉及选择治疗方案，确定衰老相关的生物标记，监测衰老相关疾病的进程以及确定延迟或者降低衰老相关疾病发作的方法。

　　总体上看，国外，尤其美国的相关专利申请主要来自私立大学、商业企业。相反，尽管我国各级政府在生物工程领域的科研投入非常巨大，但是我国当事人在细胞和生物寿命调控等各相关领域部署的专利文献少得几乎可以忽略不计。依靠公立大学、公立科研机构开展的所谓科技攻关能够产生大量的论文、报告。只要政策到位，它们也能提交大量的专利申请。但是，这些机构未必能产生有商业价值的专利技术。在全球基因工程技术的初期发展阶段，我国就已经产生了一些诺贝尔奖级别的重大发明，但是，我国落后的科研体制没有能力造就整体性的技术和商业崛起。从目前的专利部署格局看，我国现行科研体制仍然缺乏专利挖掘、部署能力，很难承担起建设创新型国家的重任。（知识产权报　作者　魏衍亮）