北大来鲁华教授课题组《PNAS》发表蛋白质功能设计进展

　　

生物通综合：来自北京大学的消息，北京大学理论生物学中心/化学与分子工程学院来鲁华教授领导的课题组在功能蛋白质设计方面取得可喜进展，其研究成果发表于3月27日出版的《美国科学院院刊》上（Liu  S,  Liu  SY,  Zhu  XL,  Liang  HH,  Cao  AN,  Chang  ZJ  and  Lai  LH*.  Nonnatural  protein-protein  interaction-pair  design  by  key  residues  grafting.  PNAS,104:5330-5335,2007）。论文发表后引起了学界关注，BioCentury就此成果发表了专访。该论文的第一作者刘森同学是理论生物学中心2002年正式招收的第一批跨学科的研究生。

 

蛋白质在生命活动中占有非常重要的地位，几乎所有的生命活动都需要蛋白质的参与。来鲁华教授课题组的研究目的，就是将一个蛋白质行使功能的关键“齿纹”（氨基酸残基），复制（“嫁接”）到另一个结构完全不同的蛋白质上，使它具有开同一把“锁”的功能（和同一个蛋白质结合）。

蛋白质和蛋白质结合时，往往存在少数几个非常关键的残基，对结合起到主要作用。基于这种情况，来鲁华教授课题组发展了一种“蛋白质关键残基嫁接”的算法，用于将一个蛋白质的关键功能性残基嫁接到另一个不同结构的蛋白质上，并将这种方法应用到了实际体系的研究中，取得了成功。促红细胞生成素（EPO）通过和它的受体（EPOR）相互作用，促进红细胞的分化和成熟。将EPO上的关键功能性残基嫁接到一个结构完全不同的PH结构域蛋白上后，PH蛋白具有了和EPOR结合的功能，而这种功能在自然界中是不存在的。这种方法将有可能应用在更为广泛的例子上，实现蛋白质功能的自由设计。

 

来鲁华教授简介：

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女，物理化学，生物大分子结构与功能及分子设计，博士，教授

1984年毕业于北京大学化学系，
1987年在北京大学化学系获硕士学位，
1989年在北京大学化学系获博士学位，
1998-1999年美国加州大学伯克莱分校化学系伯克莱学者

研究领域和兴趣：

研究领域属于化学与生物学的交叉研究，着重利用物理化学特别是结构化学方法研究生物问题。与以下方向有关：化学生物学，生物物理化学，结构化学，结构生物学，生物信息学，化学信息学，计算化学，理论与计算生物学。

主要研究方向简介：

（1） 蛋白质结构功能预测与分子设计
蛋白质氨基酸序列与其空间结构的关系是生物学的中心问题之一。后基因组时代所要解决的基本问题是搞清楚基因产物-蛋白质的结构、功能及调控机制。我们着重利用理论及模拟的方法研究蛋白质序列与结构的关系，发展蛋白质结构预测的新方法；通过蛋白质-蛋白质、蛋白质-小分子相互作用研究进行蛋白质功能预测；在此基础上进行具有全新结构或功能蛋白质的设计，并进行实验验证。

（2） 蛋白质折叠及生物分子识别机制研究
与蛋白质结构预测相对应的问题是蛋白质在溶液中是如何折叠及组装成生物活性状态的。我们利用圆二色光谱、荧光光谱、微量量热与分子生物学实验及理论模拟相结合研究蛋白质的折叠过程、蛋白质与其它分子识别的机制，以及蛋白质自组装成为复杂结构的机理。

（3） 基于结构的药物设计
我们利用高通量虚拟筛选及合理设计的方法进行药物先导物的发现，针对疾病相关的几类蛋白质靶标开展药物设计、合成及生物活性评价。同时着重研究药物设计中的难点问题，如：药物与受体作用自由能计算、结合过程中受体构象变化、化合物毒副作用计算等。

代表性论文和专著：

1. Jiang, L，Gao, Y，Mao, FL，Liu, ZJ，Lai, LH*， Potential of mean force for protein-protein interaction studies， Proteins 46（2）：190-196，2002

2. Jiang L, Lai LH*, The importance of weak C-H hydrogen bond at protein-protein interface, J. Biol. Chem 2002 (in press)

3. Liu Y, Feng YB, Wang RX, Gao Y, Lai LH*. Quinoline-4-acetamides as sPLA(2) inhibitors Bioorg Med Chem Lett 11 (13): 1639-1641, 2001

4. Tao P, Lai LH* Protein ligand docking based on empirical method for binding affinity estimation J Comput Aid Mol Des 15 (5): 429-446, 2001

5. Lai B, Cao AN, Lai LH. Organic cosolvents and hen egg white lysozyme folding. Biochimica et Biophysica Acta 1543, 115-122, 2000

6. Lai, LH, Yokota, H, Hung, LW, Kim, R, Kim, SH, Crystal structure of archaeal RNase HII: a homologue of human major RNase H, Structure 8(8):897-904,2000

7. Wang YL, Lai LH*, Li SW, Han YZ, Tang YQ. Position-dependentprotein mutant profile basedon mean force field calculation. Protein Engineering, 9(6), 479-484, 1996