《自然》子刊文章颠覆原有重要理论

【字体: 时间:2007年03月07日 来源:生物通

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  来自美国华盛顿大学病理学系与比较医学系(Department of Comparative Medicine),威斯康辛大学麦迪逊分校的研究人员发现线粒体DNA点突变(Point mutations)并不会引起小鼠的衰老信号,这一理论与之前认为的线粒体突变会引起衰老过程的理论相悖。这一研究结果公布在《Nature Medicine》杂志上。

  

生物通报道:来自美国华盛顿大学病理学系与比较医学系(Department of Comparative Medicine),威斯康辛大学麦迪逊分校的研究人员发现线粒体DNA点突变(Point mutations)并不会引起小鼠的衰老信号,这一理论与之前认为的线粒体突变会引起衰老过程的理论相悖。这一研究结果公布在《Nature Medicine》杂志上。

来自哥伦比亚大学的Eric Schon表示,“这一发现支持了线粒体这些突变也许与衰老相关,但并不是引发原因的观点。”

原文摘要:
Published online: 4 March 2007; | doi:10.1038/ng1988 
Mitochondrial point mutations do not limit the natural lifespan of mice
[Abstract]

之前的研究提出了衰老的线粒体理论——线粒体DNA突变最终会引起衰老相关的组织功能衰退,而在这项研究中,华盛顿大学的Marc Vermulst和他的同事利用一种新颖的方法测量了线粒体DNA突变的积累,这种方法即随机突变捕获实验(random mutation capture (RMC) assay)的改进方法,一种基于定量PCR的方法,利用这种方法可以扩增单个分子检测突变,但是并不会受到聚合酶保真性的影响。

通过这种方法,研究人员发现小鼠线粒体中突变的发生频率比起之前的研究要少10倍以上,这说明之前的研究过高的估计这些突变的发生率,Vermulst表示,“我们使用的这种方法比之前的技术方法要敏感得多,背景水平也很高。”

研究人员比较了野生型小鼠和“突变型”小鼠(线粒体突变水平高)的线粒体突变频率,小鼠突变基因纯合子比野生型的线粒体突变高2500倍,而且也表现出寿命减少,早衰的特征。但是只有一个突变基因copy的小鼠则没有表现出任何早衰的几项——即使他们比野生型小鼠线粒体突变高500倍。Vermulst表示,“这说明线粒体突变发生相对比较少的野生型动物并不会积累足够的突变去引起衰老信号,早熟或其它。”

这一文章的另一作者Lawrence Loeb则补充道,他们的研究只涉及到了点突变,因此线粒体DNA大片段的删除仍然有可能会引起衰老。

这一研究为认为线粒体DNA突变是“引起哺乳动物衰老的一个中心机制”的研究人员提出了一个难题,但是这一研究结果依然只是一个“softer theory”,来自Beth Israel Deaconess 医疗中心 (BIDMC) 的Konstantin Khrapko就认为其它类型的线粒体突变也许在某些物种的某些器官中引起了衰老。
(生物通:张迪)

附:
《科学》文章挑战蛋白经典理论

来自Scripps Research Institute 的Boehr与其他研究人员在《Science》杂志上发表的一篇文章显示酶在结构上的变动(fluctuation)有助于增加酶与受催化物质结合的机率,而在文章中更提出酶结构上的变动可进一歩牵涉到整个反应作用的循环机制,让酶在进行催化作用上更有效率。

长久以来科学家们都了解蛋白质并非是不可变动的固体,而是在任何瞬间都会产生结构上细微变化的弹性物质。即使是不会发生整体结构上大幅改变的蛋白质,也通常会在兆分之一秒(picosecond)的时间内使原子产生一千万分之一公分(nm)的移动。

对于酶在结构上的变化,先前经典研究认为酶结构上的变异可使尚未结合到底物的酶事先形成与底物相结合的结构,因此可以帮助酶与特定配体(ligand)互相辨认而结合。而此次Boehr与他的同事利用NMR(nuclear magnetic resonance)对酶研究的发现,让我们可以想象蛋白质在还没跟其它蛋白质结合之前,结构上的变异性不是完全随机、毫无方向可言的,反而是朝着使蛋白质更容易跟受质结合的状态前进。

此外,在Boehr等人所发表的文章中也提到酶与底物结合的同时,结构上的变异也可以帮助酶形成有利于往催化反应下一歩进行的状态。因此透过结构上的变异,酶催化作用的能量变化图或许不像以往认为的单一漏斗(funnel)的型态,而比较像是由许多个漏斗结合在一起拥有好几个低能量状态的样式。而这些连接在一起的漏斗会因为酶与底物或配体互相接合的同时而产生大小与深浅的变化。

这一研究也提出酶在较高能量的中间物状态也具有和较低能量状态下类似的结构。对这说法进一歩的验证将有助于我们对蛋白质相互作用(protein-protein interaction)的机制有更多的认识,也对于我们往后在进行药物设计上有极大的助益。


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