神经生长因子和表皮生长因子在MAPK途径中的作用

　　

生物通报道：研究人员利用一种新工具分析神经和表皮生长因子在Raf–Mek–Erk丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径中的作用。

刚刚过去的十年中，人们对信号传递途径的认识从描述线性、离散的途径发展到强调信号传递分子在正反馈和负反馈环所形成的网络中起连接作用、一种成分控制多个有细微差异的反应。《Nature Cell Biology》一篇文章介绍，Bastiaens等利用modular response analysis（MRA）分析神经和表皮细胞因子（NGF 和EGF）在Raf–Mek–Erk MAPK 途径中的作用的差异。

NGF 和EGF都能激活 Raf MAPK途径。之前研究人员认为，NGF刺激引起Erk永久活化和分化，而EGF刺激引起Erk瞬时活化和增殖。为了弄清Erk活化是怎样实现两种不同的下游反应的，研究人员利用MRA技术，在单个信号途径成分活化后，测量跨越整个网络的恒定环境的变化，绘制网络图。

如预期所料，MRA检测结果显示，在EGF激活和NGF激活的细胞中，有一种正向线性途径，从Raf-1通过Mek到Erk。然而，EGF刺激引起Erk和Raf-1之间出现负反馈，提示Erk的瞬时活化处于这些条件之下。这种负反馈似乎是Erk介导的Ras鸟嘌呤核苷酸转化因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）SOS下调程度上升的结果。相反，NGF激活会引起Raf-1和Mek之间出现正反馈，引起持久的Erk活化和对刺激的长久反应。

在检测Erk活性的动力学时，研究人员发现提高EGF水平，Erk磷酸化水平逐渐上升；提高NGF水平，Erk反应或者有或者无，没有过渡态。另外，当Erk活性达到最大后，中止NGF信号途径，不会引起ERK活性分散，说明NGF刺激使的Erk具有双稳态开关的作用。因此，Erk-Raf 反馈环如同决定对刺激进行不同反应的临界点。正反馈促进Erk持续的活化和细胞分化，负反馈导致Erk瞬时活化，进而促进增殖。

                          

弄清Raf MAPK途径中正反馈和负反馈对细胞反应的影响，研究人员能够更好地阻止该途径的特定方面，以特定方式改变某种细胞反应。比如，蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）经常诱导正反馈环，阻断NGF有活性的细胞中的PKC，会导致瞬时而非持久的Erk活化。相反，EGF被激活的细胞中的PKC活化，导致稳定的Erk信号途径活化并促进分化。研究人员认为EGF或NGF刺激，导致共同的下游蛋白（PKC）的不同活性。PKC根据条件刺激Erk，实现不同的细胞反应。这些对MRA的研究首次证明其在研究信号传递网络中的重要地位。（生物通记者 小粥）

参考:
Silvia D. M. Santos, Peter J. Verveer & Philippe I. H. Bastiaens.
Growth factor-induced MAPK network topology shapes Erk response determining PC-12 cell fate.
Nature Cell Biology 9, 324 - 330 (2007)
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Boris N. Kholodenko.
Untangling the signalling wires.
Nature Cell Biology 9, 247 - 249 (2007)
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