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组蛋白编码可以区分启动子和增强子
【字体: 大 中 小 】 时间:2007年02月07日 来源:生物通
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生物通报道:美国Ludwig癌症研究所(Ludwig Institute for Cancer Research,LICR)和加州大学圣地牙哥医学院的研究人员在鉴别人类基因组功能元件的研究中取得重大突破,他们发明出一种方法,可以识别和预测接通转录的“启动子”(promoter)和“增强子”(enhancer)区,朝迈向大规模标记“增强子”功能迈出重要一步,有助于确定基因表达发生的速度和基因表达的组织。研究结果刊登于2月5日《Nature Genetics》在线版。
生物通报道:尽管DNA序列可以识别基因组内部基因,但不能探测这些基因的功能,以及基因产物表达的时间和地点。美国Ludwig癌症研究所(Ludwig Institute for Cancer Research,LICR)和加州大学圣地牙哥医学院的研究人员在鉴别人类基因组功能元件的研究中取得重大突破,他们发明出一种方法,可以识别和预测接通转录的“启动子”(promoter)和“增强子”(enhancer)区,朝迈向大规模标记“增强子”功能迈出重要一步,有助于确定基因表达发生的速度和基因表达的组织。研究结果刊登于2月5日《Nature Genetics》在线版。
文章指出,独特的染色体修饰可识别人类基因的启动子和增强子,这些标记可用于寻找新的调节元件。组蛋白H3特定氨基酸残基的trimethylation不断地鉴别启动子,相同残基的monomethylation 鉴别增强子。
“这是首次发现可以区分启动子和增强子的组蛋白修饰标记,” 文章高级作者、UCSD细胞和分子医学部副教授任兵(Bing Ren)博士说,启动子信号“与先前其它有机体中得到的发现一致”,但“增强子的特异标记是新颖的。”
先前工作所鉴别的组蛋白修饰如乙酰化(acetylation)和甲基化(methylation),与基因转录中的调节原理有关。文章第一作者、LICR和UCSDBiomedical Sciences Graduate Program带头人Nathaniel Heintzman说在对酵母、果蝇和小鼠的研究中发现,被激活的启动子经常被H3组蛋白赖氨酸残基的trimethylation标记,但还未见在人类基因组中系统性寻找此标记的研究报道,另外,人们至今对增强子潜在的标记所知甚少。
Heintzman及其同事利用染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation)和微列阵(ChIP-chip)实验,分析大约1%的人类基因组的染色体结构。他们首先检测已经研究透彻的启动子的表观遗传学修饰,发现有活性的启动子的转录起始位点被H3组蛋白赖氨酸4强烈trimethylation,这与在其它物种中观察到的结果相似。接下来,研究人员分析预期的增强子区域的组蛋白修饰,发现这些区域的相同赖氨酸残基出现monomethylation。马萨诸塞州技术研究所Richard Young说:“这篇文章很清晰地阐明组蛋白修饰确实与启动子和增强子等特异成分有关。”
Heintzman等利用这些特征标记,发明出一种可以预测新的启动子和增强子的运算法则。在所分析的20Mb的200个预期启动子中,90%以上位于基因的5' 端。这些区域中将近400个预期增强子,大多数具有增强子的特征。
为了验证结果,研究人员检测了肉碱酰基转移酶(carnitine transporter)基因上游增强子附近区域。已知肉碱酰基转移酶基因突变会阻碍肌体利用脂肪中的能量,研究人员发现敲除此基因的预期的增强子,导致基因表达下降2-5成。在这些结果的基础上,Rando推测monomethylation也许是寻找所有增强子的好途径,但强调计算这种方法的假阳性率非常重要。
研究还发现有活性的人类启动子在转录起始位点处含有无核小体区(nucleosome—free region)。这些区域在酵母和果蝇中被证实,但是在人类基因组中一直没有发现。微列阵技术的高清晰特征帮助研究人员寻找这些区域。“因为我们实际利用的是38碱基对的清晰度,我们能够鉴别出有活性的启动子上非常不同的无核小体区。”
任兵说,这种方法的广泛适用性有助于探知基因表达的新信息以及与疾病有关的表达产物的改变。“这种途径的妙处是利用组蛋白有但DNA没有的化学信号。现有的预测增强子的方法依赖于DNA序列,这些远远不够,因为我们对识别增强子所需的DNA序列特征还没有完全掌握。阐明一个常见的组蛋白修饰信号,将帮助研究人员快速鉴别基因的增强子和启动子,进而快速鉴别控制其表达的因子。”这种方法也可用于鉴别癌症有关的基因网络的中断,获得诊断癌症的新策略。(生物通记者 子元)