《细胞》文章揭示cGMP形成机制

【字体: 时间:2007年02月01日 来源:生物通

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  生物通报道:第二信使环磷鸟苷(cyclic guanosine-3’,5’- monophosphate, cGMP),通过cGMP依赖性蛋白激酶控制细胞的多种功能。环GMP是由鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclases,GC)催化鸟苷三磷酸(guanosine triphosphate)形成的。纽约康乃尔大学郭大刚(Dagang Guo,音译)等获得的研究发现,为研究GCs的上游调节事件提供了参考。

  

生物通报道:第二信使环磷鸟苷(cyclic guanosine-3’,5’- monophosphate, cGMP),通过cGMP依赖性蛋白激酶控制细胞的多种功能。环GMP是由鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclases,GC)催化鸟苷三磷酸(guanosine triphosphate)形成的。纽约康乃尔大学郭大刚(Dagang Guo,音译)等获得的研究发现,为研究GCs的上游调节事件提供了参考。

与腺苷酸环化酶(adenyl cyclases)不同,腺苷酸环化酶的靶标是GFCRs[heterotrimeric guanine nucleotide-binding protein (G protein)-coupled receptors,G蛋白偶联受体],而跨膜鸟苷酸环化酶(GSs)被认为是自身的受体,尽管不是所有GSs都有可识别的配体。

为何胞内信号也可以调节跨膜鸟苷酸环化酶GC-E?郭等发现小GTP激酶Rac1的瞬时过量表达导致GC-E活化。血小板来源的生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor ,PDGFR)活化后也会刺激cGMP形成。当研究人员用负显性Rac1抑制内源性Rac1活性时,cGMP的形成受阻。

为了探索Rac1被偶联进而激活GC-E的机制,研究人员对已知的Rac1靶标进行检测,PAK(p21-activated protein kinase)即是所检测的靶标之一。PAK可以代替Rac1刺激cGMP形成;表达PAK的自抑区(autoinhibitory domain),也会抑制构成性活性Rac1对GC-E的激活作用。

在体外和体内实验中,研究人员利用纯化的蛋白和肽段发现,PAK直接结合并激活GC-E。这种活化需要PAK的激酶活性,但显然只是自身磷酸化(autoinhibitory domain),因为GC-E不能被PAK磷酸化。这种从受体酪氨酸激酶到cGMP的新途径,对控制细胞迁移有重要的生理学意义。用RNAi沉默小鼠胚胎纤维原细胞的GC-A,下调PDGF对cGMP聚集的作用,抑制PDGF依赖性细胞迁移和细胞伪足(lamellipodia)形成。

Settleman在评论文章中强调,这项研究提出了一些具有挑战性的问题,比如能够激活PAK的另一种小GTPase Cdc42,为何不能激活GC-E。(生物通记者 子元)
Article:
Cell, Vol 128, 341-355, 26 January 2007
A Rac-cGMP Signaling Pathway
Citation:
 L. B. Ray, Small GTPase Rac Links Receptors to cGMP Formation. Sci. STKE 2007, tw35 (2007).

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