《细胞》文章揭示cGMP形成机制

　　

生物通报道：第二信使环磷鸟苷(cyclic guanosine-3’,5’- monophosphate， cGMP)，通过cGMP依赖性蛋白激酶控制细胞的多种功能。环GMP是由鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclases，GC)催化鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate）形成的。纽约康乃尔大学郭大刚（Dagang Guo，音译）等获得的研究发现，为研究GCs的上游调节事件提供了参考。

与腺苷酸环化酶（adenyl cyclases）不同，腺苷酸环化酶的靶标是GFCRs[heterotrimeric guanine nucleotide-binding protein (G protein)-coupled receptors，G蛋白偶联受体]，而跨膜鸟苷酸环化酶（GSs）被认为是自身的受体，尽管不是所有GSs都有可识别的配体。

为何胞内信号也可以调节跨膜鸟苷酸环化酶GC-E？郭等发现小GTP激酶Rac1的瞬时过量表达导致GC-E活化。血小板来源的生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor ，PDGFR)活化后也会刺激cGMP形成。当研究人员用负显性Rac1抑制内源性Rac1活性时，cGMP的形成受阻。

为了探索Rac1被偶联进而激活GC-E的机制，研究人员对已知的Rac1靶标进行检测，PAK（p21-activated protein kinase）即是所检测的靶标之一。PAK可以代替Rac1刺激cGMP形成；表达PAK的自抑区（autoinhibitory domain），也会抑制构成性活性Rac1对GC-E的激活作用。

在体外和体内实验中，研究人员利用纯化的蛋白和肽段发现，PAK直接结合并激活GC-E。这种活化需要PAK的激酶活性，但显然只是自身磷酸化（autoinhibitory domain），因为GC-E不能被PAK磷酸化。这种从受体酪氨酸激酶到cGMP的新途径，对控制细胞迁移有重要的生理学意义。用RNAi沉默小鼠胚胎纤维原细胞的GC-A，下调PDGF对cGMP聚集的作用，抑制PDGF依赖性细胞迁移和细胞伪足（lamellipodia）形成。

Settleman在评论文章中强调，这项研究提出了一些具有挑战性的问题，比如能够激活PAK的另一种小GTPase Cdc42，为何不能激活GC-E。（生物通记者 子元）
Article:
Cell, Vol 128, 341-355, 26 January 2007
A Rac-cGMP Signaling Pathway
Citation:
 L. B. Ray, Small GTPase Rac Links Receptors to cGMP Formation. Sci. STKE 2007, tw35 (2007).