第三军医大等最新《PNAS》文章

　　

生物通报道：来自美国南佛罗里达大学卓越衰老与大脑修复中心（Center for Excellence in Aging and Brain Repair），日本Saitama医学院（Saitama Medical Center/School），以及中国重庆第三军医大学分子遗传学系等处的研究人员发展了一种经皮Aβ疫苗方法，能有效的监控副作用，这为阿兹海默症的治疗及分子机理提供了重要资料。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）网络版上。

领导这一研究的是华人科学家谭军（Jun Tan，音译），他早年毕业于第三军医大学，在复旦大学遗传研究所取得硕士学位。

原文摘要：
Published online before print January 30, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0609377104
Transcutaneous -amyloid immunization reduces cerebral -amyloid deposits without T cell infiltration and microhemorrhage
[Abstract]

100年以前，德国精神病学家Alois Alzheimer正式描述了神经退化性疾病（neurodegenerative disease），并用自己的名字命名了此类疾病，然而时间过去了一个世纪，虽然各国都作出了许多努力了解并深入治疗这种疾病，但是至今仍然缺乏一种明确有效的治疗方法。

这种疾病又名老年失智症，是一种在正常意识状态下，丧失智能能力的表现之疾病。阿兹海默症是一种脑部疾病，会造成脑部神经细胞逐渐丧失，由于脑部神经细胞负责思考、记忆及行动，阿兹海默症造成病人渐次低下心智功能，最后有可能影响到日常的生活活动。阿兹海默症临床症状有几个特征，例如记忆力丧失、 失语及失用症、缺乏方向感及、易走失、思考能力及判断能力丧失，进而与人沟通有问题，无法处理日常生活，有的会有攻击性行为、躁动不安、多话、多吃等。 

阿兹海默症被认为与大脑中一种称为β淀粉样蛋白（β-amyloid，简称Aβ）组成的纤维蛋白块堆积有关，科学家们发现这种物质在正常人脑组织中少很多，而且抑制A-beta的酶可以减缓病症，其它许多证据都表明Aβ多肽靶向阿兹海默症。但是用于治疗大脑淀粉样病变（cerebral amyloidosis）的“活性”Aβ疫苗策略存在有害的副作用并发症，因此仍需新的Aβ疫苗策略。

在这篇文章中，研究人员发现了一种可以在野生型小鼠和转基因AD小鼠模型中，有效监控有害副作用，比如脑膜炎（meningoencephalitis）和微出血（microhemorrhage）的经皮（transcutaneous，t.c.)Aβ疫苗方法。研究人员证明在野生型小鼠上集合Aβ_1-42以及辅助剂霍乱毒素（cholera toxin ，CT）的t.c.免疫会导致高滴定Aβ抗体（主要是Ig G1），以及Aβ_1-42特异性splenocyte免疫反应。

同时，t.c.免疫位点的共焦显微显示在许多Aβ_1-42皮肤区域有郎格罕氏细胞（Langerhans cells），这说明这些独特的天然免疫锡箔参予了Aβ_1-42抗原过程。为了评价t.c.免疫在减少大脑淀粉样病变方面的作用，研究人员还利用转基因PSAPP (APPsw, PSEN1dE9)小鼠进行Aβ_1-42和CT.共免疫，结果发现与野生型小鼠相似，SAPP小鼠也表现出高Aβ的抗体滴定。更加重要的是，这种结合方法的t.c.免疫会导致大脑中Aβ_1-40,42水平的大幅度降低，以及循环系统中Aβ_1-40,42水平的增高，这说明出现了Aβbrain-to-blood的流向。

这些研究结果都说明t.c.免疫治疗是一种有效并且安全系数较大的阿兹海默症治疗方法，值得借鉴与推广。
（生物通：张迪）

附：
Jun Tan, M.D., Ph.D.
Assistant Professor 

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Education：

1978-1983 M.D. training (B.Ms.), Medicine, Third Military Medical University, Chongqing, China

1987-1989 M.S., Human Genetics, Institute of Genetics of Fudan University, Shanghai, China

1990-1992 Ph.D., Immunology, Third Military Medical University,Chongqing, China

1994-1996 Post-Doc., Department of Medical Microbiology and Immunology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan, USA

1996-1998 Post-Doc., Immunology Program, H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, University of South Florida College of Medicine, Tampa, Florida, USA 

Interests：

Role of CD40-CD40L interaction in Aß-mediated microglial activation and amyloidosis in vivo (a mouse model of Alzheimer’s disease); effects of CD40 signaling pathway on metabolisms of amyloid precursor protein (APP); role of CD45, protein tyrosine phosphatase (PTP), in negative regulation of microglial activation; the functional role of CD40 isoforms in neuronal cell proliferation and differentiation 

Publications：

Tan J, Town T, Mori T, Wu Y, DelleDonne A, Obregon D, Rojiani A, Crawford F, Flavell R, Mullan M. CD40 is expressed and functional on neuronal cells. EMBO J 21 (4): 643-652 (2002). 
Tan J, Town T, Mullan M. CD45 inhibits CD40L-induced Microglial Activation via negative regulation of the Src/p44/42 MAPK Pathway. J Biol Chem 275 (47): 37224-37231 (2000). 
Tan J, Town T, Paris D, Mori T, Crawford F, Mattson M, Flavell R, Mullan M. The CD40-CD40L interaction leads to microglial activation after ?-amyloid stimulation. Science 286 (17): 2352-2355 (1999). 

Honors/Awards ：

Young Investigator Research Award, National Science Foundation of China, 1992 
Achievement Award for Science and Technology in China, 1994 
National Outstanding Oversea Young Scientist Award, National Science Foundation of China, 2002 
2002 Principal Investigator-Alzheimer Association-IIRG-02-4064-Role of CD40L in Gliosis and Amyloidosis in Alzheimer Transgenic Mice