本期《自然》重点文章：疾病机理研究新突破

　　

生物通报道：来自美国斯坦福大学医学院Nancy Pritzker实验室（Nancy Pritzker Laboratory）精神病学与行为科学系，加州大学旧金山分校的研究人员提出了一种将治疗帕金森病的传统药物与一种延缓大脑内天然大麻类物质分解的化合物结合起来的治疗方法，获得了动物实验的成功，为治疗帕金森症提出了一种新的方法。这一研究成果公布在2月8日的《Nature》杂志上。

原文摘要：
Nature 445, 643-647 (8 February 2007) | 
doi:10.1038/nature05506; Received 25 August 2006; Accepted 5 December 2006
Endocannabinoid-mediated rescue of striatal LTD and motor deficits in Parkinson's disease models
[Abstract]

帕金森症是中老年人中常见的中枢神经系统变性疾病，主要表现为患者动作缓慢、手脚或身体的其它部分震颤、身体失去柔软性、肌肉僵硬。它对患者生活能力的危害仅次于肿瘤、心脑血管疾病，从而被称为中老年人的“第三杀手”、“慢性癌症”。 最早系统描述该病的是英国的内科医生詹姆帕金森，当时统称为“震颤麻痹”。后来人们发现该病患者除了震颤外，肌肉的力量并没有受损，认为称“麻痹”并不合适，所以将该病命名为“帕金森病”。

患有帕金森症的患者是因为中脑黑质中一种名为多巴胺的化学物质不足，负责协调运动的纹状体（striatum）获得的多巴胺也因此减少。通常的治疗方法就是刺激多巴胺分泌或模拟多巴胺作用的药物，不过这些治疗往往有副作用，而且几年后可能开始失效。

在这篇文章中，研究人员通过小鼠模式实验发现纹状体有两种不同的细胞，各构成一个指挥动作或限制不想要的动作的回路。其中一种细胞有多巴胺受体，另一种细胞没有。之前的研究认为这两种两个神经通道（“直接”运动通道和“间接”运动通道）之间活动水平的不平衡，是帕金森氏综合症中所见的运动缺陷的病根。

研究人员通过查阅已有的对多巴胺和大脑的天然大麻类物质——内生性大麻素的研究之后，直觉告诉他们，这两种化学物质起共同作用，以便顺利激活有多巴胺受体的细胞及其回 路。他们将喹吡罗（一种类多巴胺的物质）与延缓内生性大麻素被酶分解的新化合物结合起来。 

文章第一作者Anatol C. Kreitzer表示：“喹吡罗单独作用，能起一点作用，但作用不大；而仅靠新化合物几乎毫无效果。但二者同时使用后，小鼠的病情真的大有改善”。不过文章作者也告诫患者，不要以为吸食大麻也能有同样效果。研究人员指出这种治疗主要是用以刺激大脑特定部位的内生性大麻素活动，与通过吸食大麻提高大脑中大麻素的水平截然不同。

这一研究表明多巴胺在脑回中的一个主要作用是在间接通道突触上促进eCB-LTD。以内生大麻醇降解过程为作用目标的药物有可能成为治疗帕金森氏综合症的一种新型治疗方法。正如文章通讯作者Robert C. Malenka说的那样，“该研究指向帕金森病可能的一种新疗法。当然还需过很长时间才会在人身上试用，但我们找到了可能的新途径来控制因患病而失灵的大脑回路。” 
（生物通：万纹）

附：
《自然》两篇文章：解开疾病分子机制之谜

14日出版的《Nature》杂志上，来自德国波恩大学（University of Bonn）的两个研究小组分别独立提出了Cytohesins在胰岛素通道中所起的中心作用的证据，解开了胰岛素抗性综合症（insulin resistance，IR）的分子机制之谜，也为治疗这种疾病提供了重要资料。

胰岛素抗性综合症是各种不同器官不能对胰岛素做出足够反应的一种症状，是II型糖尿病发病的一个主要危险因素。对绝大多数受影响的人来说，造成该症状的分子缺陷尚不清楚。

在这两篇文章中，其中一篇研究人员发现Cytohesins（一类调控蛋白，以前被发现参与与胰岛素相关的代谢）的化学抑制能导致小鼠肝脏对胰岛素产生抵抗力。这说明受损的Cytohesin功能是胰岛素抗性的一个可能的原因，Cytohesin的激发成分可用来治疗这种疾病。

在另一项研究中，研究人员发现果蝇体内与Cytohesin相当的Steppke是胰岛素信号作用的一个重要构成部分。这两篇论文一起为Cytohesins在胰岛素通道中所起的中心作用提供了独立证据，并且表明通过Cytohesin对该通道的控制至少已有8亿年时间了。