****癌症专家《PNAS》发现重要新酶

　　

生物通报道：来自中科院上海生命生命科学研究院系统生物学重点实验室，生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室的研究人员发现了一种新的组蛋白去甲基化酶，并且这种酶在前列腺癌中受到正调控，这些发现有助于进一步理解组蛋白去甲基化过程，以及加深对去甲基化在癌症中的影响的理解。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

领导这一研究的是生化与细胞所的陈德桂研究院，自1999年起，陈德桂就一直从事前列腺癌研究。用人前列腺癌小鼠嫁接模型筛选多个目标基因，并在体内外证明了这些基因的生物学功能，先后在Nature, Nature Medicine等杂志上发表了相关的研究论著多篇，申请和正在申请的美国和国际专利6项，并多次被邀请在国际学术大会上作专题报告。

组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种，参与异染色质形成、基因印记、X染色体失活和基因转录调控。组蛋白甲基化过程的异常参与多种肿瘤的发生，既往认为组蛋白甲基化是稳定的表观遗传标记，而组蛋白去甲基化酶的发现对这一观点提出了挑战，也为进一步深入研究组蛋白修饰提供新的途径。

近期研究识别了几种组蛋白去甲基化酶（demethylases），这种酶被称为“细胞深处的基因开关”，能催化组蛋白氨基酸脱去甲基，近期发现的这几种酶能催化脱去组蛋白H3赖氨酸残基上的甲基。在这篇文章中，研究人员通过生物信息学分析及生化研究，又发现了一种H3K4去甲基化酶：JARID1B。

实验中，JARID1B的过量表达会导致H3K4单甲基，二甲基和三甲基的脱离，但是对于其它组蛋白赖氨酸甲基化没有影响，体外生化实验证明JARID1B直接催化了去甲基反应。并且研究人员也发现这种酶需要JmjC结构域，以及Fe(II)和 -ketoglutarate作为共因子。

除此之外，研究人员还发现JARID1B在前列腺癌组织中受到正调控，能与男性性激素（androgen）受体相互作用，调控后者的转录活性。因此从这些实验结果，研究人员分析认为JARID1B是能移除组蛋白H3赖氨酸4甲基基团，以及在前列腺癌中正调控的一种去甲基化酶。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Published online before print November 28, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0700735104
JARID1B is a histone H3 lysine 4 demethylase up-regulated in prostate cancer
『Abstract』

附：
陈德桂
所系名称 生化与细胞所
专业名称 生物化学与分子生物学
技术职务 研究员
行政职务 研究组长
Mail地址 [e-mail]

研究工作
1999年起，陈德桂就一直从事前列腺癌研究。用人前列腺癌小鼠嫁接模型筛选多个目标基因，并在体内外证明了这些基因的生物学功能，先后在Nature, Nature Medicine等杂志上发表了相关的研究论著多篇，申请和正在申请的美国和国际专利6项，并多次被邀请在国际学术大会上作专题报告。

2005年底，陈德桂应聘到上海生命科学研究院生化细胞所工作，他将继续研究前列腺癌形成和发展的分子机理。从打造技术平台，建立动物模型和细胞模型做起，以弥补目前世界上没有能准确反映临床前列腺癌特性的动物模型和细胞系的不足，并填补国内没有自主知识产权的模型的空白。并从两个不同的研究思路入手，进一步研究前列腺癌形成和发展的机理。遵循传统的研究思路，进一步研究雄激素受体转录活性的调控机理，以期能找到判断前列腺癌患者预后的分子指标以及新型的前列腺癌的药物靶点，改善前列腺癌病人的预后状况。我们将开展组蛋白修饰因子对雄激素受体转录功能调控的研究，并把它们与前列腺癌的形成和发展联系起来。其科学问题包括

（1）哪些因子直接与雄激素受体相互作用？它们是否参与调节雄激素受体的转录功能？
（2）不同因子对雄激素受体的调控是怎么协调的？是协同效应还是相互抑制效应？
（3）它们与前列腺癌的形成和发展有没有直接的关系？在体外能否促进前列腺癌细胞的生长或凋亡？在体内能否促进肿瘤的形成，生长及发展？
（4）它们的表达水平和功能与前列腺癌病人的预后有没有关系？

我们将探索全新的概念，开展前列腺癌干细胞的研究。我们将应用临床收集的前列腺癌患者新鲜手术组织，以及由此嫁接于裸鼠体内形成的第一代嫁接瘤组织，用特异表达的细胞表面抗原分离人前列腺癌干细胞，并用分子生物学和细胞生物学方法在体外和动物体内鉴定前列腺癌干细胞，一方面提供前列腺癌干细胞存在的证据，支持癌症干细胞理论；另一方面，可以为进一步纯化前列腺癌干细胞和研究前列腺癌干细胞的分子机理奠定基础，以期建立新型的前列腺癌治疗理念，为寻找新型的诊断措施和治疗手段和攻克前列腺癌打下基础。

获奖情况
1999和2001年两度获得美国国防部国会医学研究署博士后奖(Postdoctoral Award， Congressionally Directed Medical Research Programs, Department of Defense, USA)。2003年分别获得加州大学洛杉机分校博士后校长提名奖（UCLA Chancellor Postdoctoral Award）和美国国防部国会医学研究署新研究员奖(New Investigator Award)。

个人简介

1993年赴美国纽约州立大学布法罗分校攻读硕士学位，1995-1998年于美国冷泉港实验室 (Cold Spring Harbor Laboratories) 做博士论文，获得分子生物学及细胞生物学博士学位。1999-2005年于美国加州大学洛杉机分校（University of California, Los Angeles, UCLA）医学院从事癌症研究，先后为博士后、助理研究员和助理教授。2005年底以中科院“****”入选者应聘为上海生命科学研究院生化细胞所担任研究员


近期论文
1. Kim JH, Kim B, Cai L, Choi HJ, Ohgi KA, Tran C, Chen C, chung CH, Huber O, Rose DW, Sawyers CL, Rosenfeld MG, and Baek SH. 2005. Transcriptional regulation of a metastasis suppressor gene by Tip60 and b-catenin complexes. Nature 434(7035):921-9216
2. Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. 2004. Molecuar determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nature Medicine 10(1): 33-39.
3. Chen CD, Sawyers CL. 2002. NF-kappaB activates prostate-specific antigen expression and is upregulated in androgen-independent prostate cancer. Molecular and Cellular Biology 22(8):2862-2870.
4. Chen CD, Kobayashi R, and Helfman DM. 1999. The binding of hnRNP H to an exonic splicing silencer is involved in the regulation of alternative splicing of the rat -tropomyosin pre-mRNA. Genes & Development 13(5):593-606.

细胞深处的基因“开关”——脱甲基酶

经过几十年的搜寻，生物学家终于发现了一个潜藏在细胞核深处的“基因开关”，这个新发现的开关是一种酶，作用于组蛋白。这个发现将大大帮助理解细胞如何控制基因的活动性，并为研究基因错误表达导致的癌症、多发性硬化症等疾病提供线索。

(去甲基酶使组蛋白失去甲基)

组蛋白是一种特殊的蛋白质，被DNA链紧密缠绕，就像缠绕着丝线的线轴。但组蛋白所起的作用并不仅是线轴，越来越多的研究表明，它在细胞的基因调控中起到重要作用。例如，人们已经知道有些酶能够给组蛋白添加甲基（即使之甲基化），从而让一些基因打开或关闭。但却从没找到过起相反作用的酶，也就是让组蛋白失去甲基。有人甚至怀疑这类称为“组蛋白去甲基酶”（histone demethylases）的物质是否存在。

哈佛大学的分子生物学家施洋及其同事在12月16日的《细胞》杂志网络版上报告说，他们发现了一种组蛋白去甲基酶，命名为“赖氨酸特异性去甲基酶1（LSD1）”（lysine-specific demethylase 1）。该发现是一个意外收获。施洋的小组最近在研究多个物种共有的一些蛋白质，其中有一种酶能够阻止制造该酶的基因表达，这引起了研究人员的特别兴趣。

生化实验表明，这种酶能使某种组蛋白尾部的一个氨基酸－赖氨酸失去甲基。研究人员用RNA干扰技术（RNAi）减少人类细胞里这种酶的含量，结果发现，某些组蛋白被甲基化，邻近基因的表达增强了。施洋说，这显示该酶能够使组蛋白去甲基化，从而抑制特定基因的表达。

某些类型的白血病、结肠癌等疾病，被认为可能与错误的甲基化过程有关，组蛋白去甲基酶可能成为颇有潜力的药物标靶。