北大教授机制研究登上权威期刊

　　

生物通综合：来自北京大学医学部生理与病理生理学系的研究人员近期对阿司匹林等水杨酸类非甾体抗炎药物的新作用及其机制进行了研究，阐明了水杨酸类药物直接抑制肿瘤坏死因子α（TNFα）刺激的脂肪分解即甘油三酯水解效应，是该类药物降低血浆游离脂肪酸水平的细胞生物学基础。这一研究表明，脂肪组织是水杨酸类药物作用的有效新靶点，有助于加深对其复杂的药理作用和机制的理解。这一研究论文公布在药理学界权威学术期刊《分子药理学》网络版上。

文章的通讯作者是北京大学医学部生理与病理生理学系的徐国恒教授，其2002年底归国，并兼任教育部分子心血管学重点实验室肥胖与代谢研究室PI，2005-2006年连续发表三篇研究论文：2005年底于Journal of Biological Chemistry、2006年1月于Biochimica et Biophysica Acta -Lipid，分别报道Perilipin和ADRP经泛素-蛋白酶体途径特异降解机制及意义，2006年9月报道Perilipin磷酸化调控甘油三酯水解的分子机制。

早在100多年前科研人员就已发现，作为传统的非甾体抗炎药，大剂量水酸类药物能有效降低糖尿病患者的尿糖和血糖，并降低正常人和糖尿病患者的血浆游离脂肪酸水平。然而，随着上世纪50年代前后磺酰脲类和二甲双胍类降糖药物的出现，水杨酸类药物的降糖作用似乎逐渐被现代医学遗忘和忽视。最近几年，随着两种新开发的噻唑烷酮类抗糖尿病药物因严重的不良反应被相继撤市，经典的水杨酸类药物的胰岛素增敏和降糖作用重新引起了科研人员的关注。

近年来的研究表明，肥胖、炎症与胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展过程密切相关。一方面，以脂肪细胞数量增多和体积增大为特征的肥胖本身即被认为是一；另一方面，正常人或处于炎症状态的患者，特别是肥胖患者的脂肪组织能产生大量的炎性因子，包括TNFα。如果说肾上腺素是刺激生理性脂肪分解的重要激素，而TNFα则是刺激脂肪分解的主要病理炎性因子。TNFα缓慢而强烈地刺激甘油三酯水解，释放出大量的游离脂肪酸进入血液循环，使血中游离脂肪酸浓度的持久性升高，进而抑制葡萄糖的利用，是导致胰岛素抵抗和糖尿病发生发展的重要因素。徐国恒教授推测，水杨酸类药物的降血糖效应，可能与其降低血浆游离脂肪酸，进而增加胰岛素的敏感性有关。然而，此类药物降低血浆脂肪酸的药理机制并不清楚。由于血浆中的游离脂肪酸主要来自脂肪组织的甘油三酯分解，他们进一步推测，水杨酸类药物降低血浆脂肪酸的药理机制可能与其抑制TNFα刺激的甘油三酯水解有关。

徐国恒教授领导研究人员在大鼠成熟脂肪细胞上详细研究了水杨酸钠对TNFα刺激的脂肪分解的影响及其分子机制。结果表明，在临床抗炎治疗剂量范内，水杨酸钠能剂量和时间依赖性抑制TNFα刺激的甘油三酯水解，抑制游离脂肪酸由脂肪组织向血液循环的释放。在分子水平上，水杨酸钠这一作用的机制与其抑制细胞外信号调节激酶ERK的磷酸化和抑制脂肪细胞内cAMP增加有关。油滴包被蛋白perilipin是调节脂肪分解的双向分子开关，TNFα可通过下调perilipin并增加perilipin蛋白磷酸化而刺激甘油三酯水解；水杨酸盐则完全阻断了这些效应。更进一步发现，水杨酸盐虽然并不改变脂肪水解酶的蛋白水平，但能有效抑制TNFα升高的脂肪酶活性。不仅如此，水杨酸钠既能降低基础脂肪分解，又能阻断高浓度葡萄糖本身刺激的甘油三酯水解。因其有助于降低糖尿病患者的血浆游离脂肪酸浓度，增加胰岛素敏感性，这一作用在糖尿病患者全身组织细胞处于高浓度葡萄糖的环境下具有重要意义。

这项研究从新的角度阐述了阿司匹林类药物降低血浆游离脂肪酸和增加素敏感性的细胞分子通路和机制，为进一步认识阿司匹林类药物的新靶点和拓宽其临床应用提供了新的资料。

原文摘要：
Molecular Pharmacology Fast Forward
First published on October 2, 2007; DOI: 10.1124/mol.107.039479
Salicylate Blocks Lipolytic Actions of Tumor Necrosis Factor-TNF- in Primary Rat Adipocytes
『Abstract』

徐国恒，1964年生。1987年河南医科大学临床医学系本科毕业，1995年于中山医科大学药理学系获博士学位，入北京医科大学神经科学中心做博士后。1997年底赴美国国立卫生研究院(NIH)儿童健康与人类发育研究所(NICHD)做博士后研究，研究促肾上腺皮质激素释放激素受体基因调控。1999年底转入美国NIH糖尿病消化和肾病研究所(NIDDK)做访问研究员，研究细胞内脂滴及脂滴包被蛋白(Lipid Droplet Associated Protein)的细胞生物学功能，以及细胞内脂肪发生和分解代谢、肥胖、糖尿病胰岛素抵抗的分子机制。2002年底回国。目前获得三项国家级课题基金资助。

分子脂代谢实验室
Laboratory of Molecular Lipid Metabolism
研究方向：脂肪分解与肥胖和胰岛素抵抗的分子机制与调控．血脂被载脂蛋白运送到组织后，释放出脂肪酸进入细胞内形成以甘油三酯和胆固醇酯为脂核的脂滴(Lipid Droplet)，做为机体能量代谢的来源与储存库以及合成甾体激素的前体。Perilipin等几种同源蛋白质分子覆盖在细胞内脂滴表面，参与脂滴的生成转运和储存, 以及脂肪分解代谢的分子调控。脂肪酶水解甘油三酯释放甘油和游离脂肪酸直接为细胞内提供能量；然而，脂肪酸浓度升高参与肥胖、糖尿病胰岛素抵抗、高血脂、和动脉粥样硬化等病理过程。我们研究细胞内脂滴和脂滴包被蛋白参与上述生理和病理过程的细胞和分子生物学调控机制。

代表性研究论文如下:
１．Xu G, Rabadan-Diehl C, et al. Inhibition of corticotropin releasing hormone type-1 receptor translation by an upstream AUG triplet in the 5' untranslated region. Molecular Pharmacology. 2001; 59(3): 485-92.
２．Sztalryd C, Xu G*, et al. Perilipin A is essential for the translocation of hormone-sensitive lipase during lipolytic activation. Journal of Cell Biology. 2003; 161(6):1093-103. (*Xu G and Sztalryd C equally contributed to this paper).
３．Xu G, Sztalryd C, et al. Proteolytic Regulation of adipose differentiation-related protein mediated by ubiquitination proteasome pathway. Journal of Biological Chemistry. (in revised).
４．Xu G, Sztalryd C, et al. The posttranslational regulation of lipid droplet coating protein perilipins is associated with proteasome. Journal of Biological Chemistry. (to be submitted)
５．Jinhan He, Hongfeng Jiang, Chaoshu Tang, Guoheng Xu*, et al. Hyperphosphorylation of perilipin triggers lipolytic reaction in primary rat adipocytes under quiescent PKA activation．Journal of Biological Chemistry, (in review); *Xu G is corresponded for this work finished in China