一种基因突变导致神经破裂的秘密在轴突

生物通报道：为什么膝关节或者肘关节弯曲时，四肢的神经系统伸展，但不会被拉破？犹他州立大学研究人员解释了其中的奥妙：一种弹性蛋白保持了神经细胞的韧性。线虫中，该蛋白的基因被破坏后，神经细胞也被破坏。这项发现为第5型脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia type 5 ，SCA5）提供了参考。研究结果刊登于1月29日《Cell Biology》杂志。

　　

生物通报道：为什么膝关节或者肘关节弯曲时，四肢的神经系统伸展，但不会被拉破？犹他州立大学研究人员解释了其中的奥妙：一种弹性蛋白保持了神经细胞的韧性。线虫中，该蛋白的基因被破坏后，神经细胞也被破坏。这项发现为第5型脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia type 5 ，SCA5）提供了参考。

SCA5是一种在10－68岁都有可能发生的神经退行性疾病，大脑中控制运动的神经细胞被破坏，患者有行走、谈话、写作和吞咽障碍，甚至需要借助轮椅度过余生。美国总统林肯（Abraham Lincoln）的曾祖父患有此症。“林肯本人的神经是否被破坏我们不清楚，但据我们的研究来看，可能性很大”文章高级作者、犹他大学脑研究所生物学教授Michael Bastiani说。研究结果刊登于1月29日《Cell Biology》杂志。

研究核心是一种名为unc-70的线虫基因，unc-70翻译的蛋白名为β血影蛋白（beta spectrin）。人类共有四个β血影蛋白基因，每一个发生突变都会引起SCA5。过去，研究人员认为，SCA5的病因是突变的β血影蛋白不能与神经细胞中特异位点的其它蛋白结合，导致细胞不能正常交流。但是在蠕虫身上的新研究证实，真正的原因是有突变的β血影蛋白引起的神经细胞损伤。

突变蠕虫缺少β血影蛋白，SCA5患者携带β血影蛋白突变体。文章共同作者Erik Jorgensen说还需要更多的工作才能平息此争论。

早先有研究发现，β血影蛋白赋予红细胞韧性，因此红细胞不会破裂；人类β血影蛋白发生突变会引发一种贫血症。犹他生物学家发现线虫β血影蛋白突变后，线虫的神经元（神经细胞）容易破裂；β血影蛋白如同微型弹簧，包被在神经细胞中，赋予神经细胞伸展性。

敲除线虫的β血影蛋白基因，导致线虫神经细胞的轴突破裂，线虫逐渐瘫痪直至死亡。Bastiani说，一种蛋白能够防止体内神经元破裂，神经系统的全部功能竟然依赖于这些神经细胞之间的轴突，这种机制简直难以置信。Jorgensen认为突变基因可能与其它神经退行性疾病，比如中风、运动损伤引发的大脑损伤也有关系。这意味着保护神经细胞中的血影蛋白，似乎能够减缓一些神经退行性疾病恶化速度。

基因怎样引发“林肯氏疾病”的？

去年，明尼苏达大学研究人员对299名林肯家族的后裔进行调查，发现125名被调查者的β血影蛋白基因发生突变，90位患有被家族成员称为“林肯氏病”的综合症。研究人员推断，林肯本人患有SCA5的几率为1/4。

神经细胞的大部分结构是长长的天线样的轴突。人类典型的轴突，直径约为5微米（人类发丝厚度的1/20）。人类的每一个运动，不管是弯曲膝关节还是肘关节，“都会给神经元加压，”但神经元不会破裂。神经元生长时会“发射”一条生长锥（growth cone），后面跟着处于生长状态的轴突。轴突携带神经细胞体发出的神经信号，与邻近的其它神经细胞的树突建立连接。轴突必需能够适应拉伸，但拉伸的机理一直不为人知。

最新实验中，犹他州立大学生物学家利用β血影蛋白突变的线虫，研究β血影蛋白与轴突的关系。通过向线虫基因组加入水母基因，使线虫的神经元发射绿色荧光，然后拍摄神经细胞轴突的显微照片。研究人员对线虫胚胎期、破卵而出时以及第一天末这三个阶段的神经细胞进行观察。结果显示，线虫以及它们的神经细胞在前两个阶段保持生长。胚胎期线虫，只有3％的神经细胞被破坏；新孵出的突变线虫，26％的神经细胞被破坏，或称有缺陷；在第一天龄末的线虫，60％的神经细胞被破坏。年轻线虫的神经没有被破坏，可以推断β血影蛋白不是神经生长和发育所必需的，但在预防成熟神经元破裂中发挥作用。

另一项实验中，生物学家将肌肉收缩有关的两个基因破坏，使线虫瘫痪。结果这些线虫轴突没有破裂，即便没有血影蛋白也不会破裂，说明神经细胞破裂是由运动引起的，而不是动物持续生长引起的。

Bastiani对此感到惊异：疾病导致的神经细胞降解竟然来自于破裂的轴突，这种神经细胞的最简单的部位。“大家一直关注树突，或者是动作所在的细胞体，但如果轴突破坏，神经元将不再工作。这可能才是过程中最为薄弱的一个环节。”（生物通记者 小粥）